डीएनए रिपेयर

डीएनए क्षति, जिसके परिणामस्वरूप कई गुणसूत्र टूट जाते हैं

डीएनए रिपेयर (या डीएनए सुधार या डीएनए मरम्मत) का आशय उन प्रक्रियाओं के समूह से है जिसके द्वारा कोई कोशिका अपने जीनोम को एनकोड करने वाले डीएनए अणुओं में हुए क्षति की पहचान करती है और उसे सुधारती है।^[1]^[2] यदि डीएनए सुधार की क्षमता कमजोर हो जाय तो कैंसर होने का खतरा बढ़ जाता है।^[3] आन्तरिक चयापचय उप-उत्पादों द्वारा, और बाहरी आयनकारी विकिरण, पराबैंगनी प्रकाश और दवाओं द्वारा कोशिकाओं का डीएनए लगातार संशोधित होता रहता है। इसके परिणामस्वरूप प्रत्येक कोशिका में प्रतिदिन हजारों आणविक घाव होते रहते हैं।^[4]^[5] डीएनए संशोधनों को प्रोग्राम भी किया जा सकता है।^[5]

आणविक घाव, डीएनए अणु को संरचनात्मक क्षति पहुंचा सकते हैं तथा प्रतिलेखन और जीन अभिव्यक्ति के लिए कोशिका की क्षमता को बदल सकते हैं या समाप्त कर सकते हैं। अन्य घाव कोशिका के जीनोम में संभावित हानिकारक उत्परिवर्तन पैदा कर सकते हैं, जो समसूत्रण के बाद इसकी संतति कोशिकाओं के अस्तित्व को प्रभावित करते हैं। डीएनए की इस क्षति के प्रतिक्रिया स्वरूप डीएनए का सुधार लगातार सक्रिय रहता है। जब सामान्य सुधार प्रक्रियाएं विफल हो जाती हैं, जिसमें एपॉप्टोसिस भी शामिल है, तो अपूरणीय डीएनए क्षति हो सकती है, जो कैंसर के लिए एक जोखिम कारक हो सकती है।^[3]

कोशिका के भीतर किए गए डीएनए रिपेयर परिवर्तन की डिग्री विभिन्न कारकों पर निर्भर करती है, जिसमें कोशिका का प्रकार, कोशिका की आयु और बाह्य वातावरण शामिल हैं। एक कोशिका जिसने बड़ी मात्रा में डीएनए क्षति जमा कर ली है या अब प्रभावी ढंग से अपने डीएनए की मरम्मत नहीं कर सकती है, वह तीन संभावित स्थितियों में से एक में प्रवेश कर सकती है:

सुशुप्तावस्था की एक अपरिवर्तनीय अवस्था, जिसे जीर्णता (senescence) के रूप में जाना जाता है
एपॉप्टोसिस, क्रमादेशित कोशिका मृत्यु का एक रूप^[6]^[7]
अनियंत्रित विभाजन, जिससे एक ट्यूमर बन सकता है जो कैंसरयुक्त होता है

कोशिका की डीएनए रिपेयर क्षमता उसके जीनोम की अखंडता और इस प्रकार उस जीव की सामान्य कार्यक्षमता के लिए महत्वपूर्ण है। कई जीन, जो शुरू में जीवन प्रत्याशा को प्रभावित करने वाले दिखाए गए थे, डीएनए क्षति की मरम्मत और सुरक्षा में शामिल पाए गए हैं।^[8]

पॉल मोड्रिच अपने और डीएनए रिपेयर में अपने काम के बारे में बात करते हैं।

2015 का रसायन शास्त्र में नोबेल पुरस्कार टॉमस लिंडाल, पॉल मोड्रिच और अज़ीज़ सैंकर को डीएनए रिपेयर प्रक्रियाओं के आणविक तंत्र पर उनके काम के लिए प्रदान किया गया था।^[9]^[10]

डीएनए क्षति

अधिक जानकारी: DNA damage (naturally occurring) और Free radical damage to DNA

पर्यावरणीय कारकों और कोशिका के भीतर सामान्य चयापचय प्रक्रियाओं के कारण डीएनए क्षति प्रति कोशिका प्रति दिन 10,000 से 1,000,000 आणविक घावों की दर से होती है।^[4] जबकि यह मानव जीनोम के लगभग 3.2 बिलियन बेसों का अधिकतम केवल 0.03% है, महत्वपूर्ण जीन (जैसे ट्यूमर सप्रेसर जीन) में अपूरणीय घाव कोशिका की अपना कार्य करने की क्षमता में बाधा डाल सकते हैं और ट्यूमर बनने की संभावना को काफी बढ़ा सकते हैं और ट्यूमर विषमता (tumor heterogeneity) में योगदान दे सकते हैं।

डीएनए क्षति का विशाल बहुमत दोहरी हेलिक्स की प्राथमिक संरचना को प्रभावित करता है; यानी, बेस स्वयं रासायनिक रूप से संशोधित हो जाते हैं। ये संशोधन बदले में गैर-देशी रासायनिक बंधों या भारी एडक्ट्स को पेश करके अणुओं की नियमित पेचदार संरचना को बाधित कर सकते हैं जो मानक डबल हेलिक्स में फिट नहीं होते हैं। प्रोटीन और आरएनए के विपरीत, डीएनए में आमतौर पर तृतीयक संरचना की कमी होती है और इसलिए उस स्तर पर क्षति या गड़बड़ी नहीं होती है। डीएनए, हालांकि, सुपरकॉइल्ड होता है और सुकेन्द्रिक जीवों में हिस्टोन नामक "पैकेजिंग" प्रोटीन के चारों ओर लिपटा होता है, और दोनों अधिसंरचनाएं डीएनए क्षति के प्रभावों के प्रति संवेदनशील होती हैं।

स्रोत

डीएनए क्षति को दो मुख्य प्रकारों में विभाजित किया जा सकता है:

अंतर्जात क्षति जैसे कि सामान्य चयापचय उप-उत्पादों (सहज उत्परिवर्तन) से उत्पन्न रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज द्वारा हमला, विशेष रूप से ऑक्सीडेटिव डिअमिनेशन की प्रक्रिया
1. इसमें प्रतिकृति त्रुटियाँ भी शामिल हैं
बहिर्जात क्षति जो बाहरी कारकों के कारण होती है जैसे कि
1. सूर्य या अन्य कृत्रिम प्रकाश स्रोतों से पराबैंगनी (UV) विकिरण (200–400 nm)
2. अन्य विकिरण आवृत्तियाँ, जिनमें ऍक्स किरणें और गामा किरणें, और इलेक्ट्रॉन, न्यूट्रॉन या अल्फा कण जैसे कण शामिल हैं।
3. जल-अपघटन या थर्मल व्यवधान
4. कुछ पादप आविष
5. मानव निर्मित उत्परिवर्तजन रसायन, विशेष रूप से एरोमैटिक यौगिक जो डीएनए इंटरकेलेटिंग एजेंटों के रूप में कार्य करते हैं
6. विषाणु^[11]

कोशिका विभाजन से पहले क्षतिग्रस्त डीएनए की प्रतिकृति क्षतिग्रस्त डीएनए के सामने गलत बेसों के समावेश का कारण बन सकती है। संतति कोशिकाएं जो इन गलत बेसों को विरासत में पाती हैं, वे उत्परिवर्तन ले जाती हैं जिनसे मूल डीएनए अनुक्रम अप्राप्य होता है (अपवाद स्वरूप दुर्लभ मामलों में बैक म्यूटेशन, उदाहरण के लिए, जीन रूपांतरण के माध्यम से)।

प्रकार

अंतर्जात कोशकीय प्रक्रियाओं के कारण डीएनए को होने वाली क्षति के कई प्रकार हैं:

बेसों का ऑक्सीकरण [जैसे 8-ऑक्सो-7,8-डाइहाइड्रोगुआनाइन (8-oxoG)] और रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज से डीएनए स्ट्रैंड रुकावटों का निर्माण,
बेसों का ऐल्किलीकरण (आमतौर पर मिथाइलेशन), जैसे कि 7-मिथाइलगुआनोसिन, 1-मिथाइलएडेनिन, 6-ओ-मिथाइलगुआनाइन का निर्माण
बेसों का जल-अपघटन, जैसे कि विऐमीनन, डिप्यूरिनेशन और डिपीरिमिडिनेशन।
"भारी एडक्ट फॉर्मेशन" (जैसे, बेंजो[ए]पायरीन डायोल एपॉक्साइड-डीजी एडक्ट, एरिस्टोलैक्टम I-डी ए एडक्ट)
डीएनए प्रतिकृति में त्रुटियों के कारण बेसों का मिसमैच, जिसमें गलत डीएनए बेस को नवगठित डीएनए स्ट्रैंड में जगह पर सिल दिया जाता है, या डीएनए बेस को छोड़ दिया जाता है या गलती से डाला जाता है।
डीएनए के एकल नाइट्रोजनस बेस में परिवर्तन के कारण मोनोएडक्ट क्षति
डाई एडक्ट क्षति

बहिर्जात कारकों के कारण होने वाली क्षति कई रूपों में आती है। कुछ उदाहरण हैं:

डीएनए द्वारा सीधे पराबैंगनी प्रकाश का अवशोषण फोटोकैमिकल प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करता है, जिससे पाइरीमिडीन डिमर्स का निर्माण होता है, और फोटोआयनाइजेशन होता है, जिससे ऑक्सीडेटिव क्षति होती है।^[12]^[13]^[14]^[15]
UV-A प्रकाश ज्यादातर मुक्त मूलक बनाता है। मुक्त मूलकों के कारण होने वाली क्षति को अप्रत्यक्ष डीएनए क्षति कहा जाता है।
आयनकारी विकिरण जैसे कि रेडियोधर्मी क्षय द्वारा निर्मित या ब्रह्मांडीय किरणों में डीएनए स्ट्रैंड में दरारें पैदा होती हैं। मध्यम स्तर का आयनकारी विकिरण अपूरणीय डीएनए क्षति को प्रेरित कर सकता है (जिससे नियोप्लासिया के लिए आवश्यक रेप्लिकेशनल और ट्रांसक्रिप्शनल त्रुटियां हो सकती हैं या वायरल इंटरैक्शन ट्रिगर हो सकती हैं) जिससे समय से पहले बुढ़ापा और कैंसर हो सकता है।
बढ़े हुए तापमान पर थर्मल व्यवधान डिप्यूरिनेशन (डीएनए बैकबोन से प्यूरिन बेसों की हानि) और एकल-स्ट्रैंड ब्रेक की दर को बढ़ाता है। उदाहरण के लिए, हाइड्रोलाइटिक डिप्यूरिनेशन ऊष्मपसंदी जीवाणुओं में देखा जाता है, जो 40-80 डिग्री सेल्सियस पर गर्म झरनों में उगते हैं।^[16]^[17] इन प्रजातियों में डिप्यूरिनेशन की दर (प्रति पीढ़ी प्रति जीनोम 300 प्यूरीन अवशेष) सामान्य मरम्मत मशीनरी द्वारा मरम्मत किए जाने के लिए बहुत अधिक है, इसलिए एक अनुकूलन प्रतिक्रिया की संभावना से इंकार नहीं किया जा सकता है।
औद्योगिक रसायन जैसे विनाइल क्लोराइड और हाइड्रोजन पेरॉक्साइड, और धुएं, कालिख और टार में पाए जाने वाले पॉलीसाइक्लिक एरोमैटिक हाइड्रोकार्बन जैसे पर्यावरणीय रसायन डीएनए एडक्ट्स की एक विशाल विविधता पैदा करते हैं- इथेनोएट्स, ऑक्सीकृत बेस, ऐल्किलेटेड फॉस्फोडाइस्टर और डीएनए का क्रॉसलिंकिंग, बस कुछ ही नाम हैं।

UV क्षति, ऐल्किलीकरण/मिथाइलेशन, एक्स-रे क्षति और ऑक्सीडेटिव क्षति प्रेरित क्षति के उदाहरण हैं। सहज क्षति में बेस की हानि, विऐमीनन, चीनी रिंग पकरिंग और टॉटोमेरिक शिफ्ट शामिल हो सकते हैं। अंतर्जात ऑक्सीडेंट के कारण होने वाली संवैधानिक (सहज) डीएनए क्षति को अनुपचारित कोशिकाओं में हिस्टोन H2AX फॉस्फोराइलेशन के निम्न स्तर के रूप में पाया जा सकता है।^[18]

नाभिकीय बनाम सूत्रकणिकाई

सुकेन्द्रिक कोशिकाओं में, डीएनए दो कोशकीय स्थानों में पाया जाता है - नाभिक के अंदर और माइटोकॉन्ड्रिया के अंदर। नाभिकीय डीएनए (nDNA) कोशिका चक्र के गैर-प्रतिकृति चरणों के दौरान क्रोमेटिन के रूप में मौजूद होता है और कोशिका विभाजन के दौरान गुणसूत्रों के रूप में ज्ञात समुच्चय संरचनाओं में संघनित होता है। दोनों ही स्थितियों में डीएनए अत्यधिक संकुचित होता है और हिस्टोन नामक मोतियों जैसे प्रोटीन के चारों ओर लिपटा होता है। जब भी किसी कोशिका को अपने nDNA में एनकोड की गई आनुवंशिक जानकारी को व्यक्त करने की आवश्यकता होती है, तो आवश्यक गुणसूत्र क्षेत्र को सुलझाया जाता है, वहां स्थित जीन व्यक्त किए जाते हैं, और फिर क्षेत्र को वापस अपनी विश्राम की स्थिति में संघनित कर दिया जाता है। माइटोकाण्ड्रियाई डीएनए (mtDNA) माइटोकॉन्ड्रिया ऑर्गेनेल के अंदर स्थित होता है, कई प्रतियों में मौजूद होता है, और एक न्यूक्लियॉइड के रूप में ज्ञात कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए कई प्रोटीनों के साथ कसकर जुड़ा होता है। माइटोकॉन्ड्रिया के अंदर, ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण के माध्यम से एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (ATP) के निरंतर उत्पादन के उप-उत्पाद, रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज (ROS), या मुक्त मूलक, एक अत्यधिक ऑक्सीडेटिव वातावरण बनाते हैं जो mtDNA को क्षति पहुंचाने के लिए जाना जाता है। इन स्पीशीज की विषाक्तता का मुकाबला करने में एक महत्वपूर्ण एंजाइम सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेस है, जो सुकेन्द्रिक कोशिकाओं के माइटोकॉन्ड्रिया और कोशिकाद्रव्य दोनों में मौजूद होता है।

जीर्णता और एपॉप्टोसिस

जीर्णता (Senescence), एक अपरिवर्तनीय प्रक्रिया है जिसमें कोशिका अब विभाजित नहीं होती है, गुणसूत्र सिरों के छोटा होने की एक सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया है, जिन्हें टेलोमेरेस कहा जाता है। टेलोमेरेस दोहरावदार गैर-कोडिंग डीएनए के लंबे क्षेत्र हैं जो गुणसूत्रों को ढंकते हैं और हर बार जब कोशिका विभाजन से गुजरती है तो आंशिक क्षरण से गुजरते हैं (देखें हेफ्लिक सीमा)।^[19] इसके विपरीत, विश्राम अवस्था एक कोशकीय सुशुप्तावस्था की प्रतिवर्ती अवस्था है जो जीनोम क्षति से असंबंधित है (देखें कोशिका चक्र)। कोशिकाओं में जीर्णता उन मामलों में एपॉप्टोसिस के एक कार्यात्मक विकल्प के रूप में कार्य कर सकती है जहां स्थानिक कारणों से कोशिका की भौतिक उपस्थिति जीव द्वारा आवश्यक होती है,^[20] जो विकास-समर्थक कोशकीय सिग्नलिंग की अनुपस्थिति में क्षतिग्रस्त डीएनए वाली कोशिका को अनुचित रूप से प्रतिकृति बनाने से रोकने के लिए "अंतिम उपाय" तंत्र के रूप में कार्य करता है। अनियंत्रित कोशिका विभाजन से ट्यूमर का निर्माण हो सकता है (देखें कैंसर), जो किसी जीव के लिए संभावित रूप से घातक है। इसलिए, जीर्णता और एपॉप्टोसिस के प्रेरण को कैंसर के खिलाफ सुरक्षा की रणनीति का हिस्सा माना जाता है।^[21]

उत्परिवर्तन

डीएनए क्षति और उत्परिवर्तन के बीच अंतर करना महत्वपूर्ण है, जो डीएनए में त्रुटि के दो प्रमुख प्रकार हैं। डीएनए क्षति और उत्परिवर्तन मौलिक रूप से भिन्न हैं। क्षति के परिणामस्वरूप डीएनए में शारीरिक असामान्यताएं होती हैं, जैसे एकल- और डबल-स्ट्रैंड ब्रेक, 8-हाइड्रॉक्सीडीऑक्सीगुआनोसिन अवशेष, और पॉलीसाइक्लिक एरोमैटिक हाइड्रोकार्बन एडक्ट्स। डीएनए क्षति को एंजाइमों द्वारा पहचाना जा सकता है, और इस प्रकार इसे सही ढंग से ठीक किया जा सकता है यदि नकल के लिए पूरक डीएनए स्ट्रैंड में या समजात गुणसूत्र में क्षतिरहित अनुक्रम जैसी अनावश्यक जानकारी उपलब्ध हो। यदि कोई कोशिका डीएनए क्षति को बरकरार रखती है, तो जीन के प्रतिलेखन को रोका जा सकता है, और इस प्रकार प्रोटीन में अनुवाद भी अवरुद्ध हो जाएगा। प्रतिकृति भी अवरुद्ध हो सकती है या कोशिका मर सकती है।

डीएनए क्षति के विपरीत, एक उत्परिवर्तन डीएनए के बेस अनुक्रम में एक परिवर्तन है। एक बार बेस परिवर्तन दोनों डीएनए स्ट्रैंड में मौजूद होने के बाद एंजाइमों द्वारा उत्परिवर्तन को पहचाना नहीं जा सकता है, और इस प्रकार एक उत्परिवर्तन की मरम्मत नहीं की जा सकती है। कोशकीय स्तर पर, उत्परिवर्तन प्रोटीन कार्य और नियमन में बदलाव ला सकते हैं। जब कोशिका प्रतिकृति बनाती है तो उत्परिवर्तन की प्रतिकृति बनती है। कोशिकाओं की आबादी में, कोशिका के जीवित रहने और प्रजनन करने की क्षमता पर उत्परिवर्तन के प्रभावों के अनुसार उत्परिवर्ती कोशिकाओं की आवृत्ति में वृद्धि या कमी होगी।

यद्यपि एक-दूसरे से स्पष्ट रूप से भिन्न हैं, डीएनए क्षति और उत्परिवर्तन संबंधित हैं क्योंकि डीएनए क्षति अक्सर प्रतिकृति या मरम्मत के दौरान डीएनए संश्लेषण की त्रुटियों का कारण बनती है; ये त्रुटियां उत्परिवर्तन का एक प्रमुख स्रोत हैं।

डीएनए क्षति और उत्परिवर्तन के इन गुणों को देखते हुए, यह देखा जा सकता है कि डीएनए क्षति गैर-विभाजित या धीरे-धीरे विभाजित होने वाली कोशिकाओं में एक विशेष समस्या है, जहां मरम्मत न की गई क्षति समय के साथ जमा होती जाती है। दूसरी ओर, तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाओं में, अपूरणीय डीएनए क्षति जो प्रतिकृति को अवरुद्ध करके कोशिका को नहीं मारती है, प्रतिकृति त्रुटियों और इस प्रकार उत्परिवर्तन का कारण बनती है। उत्परिवर्तन का बड़ा बहुमत जो अपने प्रभाव में तटस्थ नहीं है, कोशिका के अस्तित्व के लिए हानिकारक है। इस प्रकार, प्रतिकृति कोशिकाओं के साथ ऊतक बनाने वाली कोशिकाओं की आबादी में, उत्परिवर्ती कोशिकाएं नष्ट हो जाती हैं। हालांकि, दुर्लभ उत्परिवर्तन जो उत्तरजीविता लाभ प्रदान करते हैं, ऊतक में पड़ोसी कोशिकाओं की कीमत पर क्लोन के रूप में विस्तारित होते हैं। कोशिका के लिए यह लाभ पूरे जीव के लिए हानिकारक है क्योंकि ऐसी उत्परिवर्ती कोशिकाएं कैंसर को जन्म दे सकती हैं। इस प्रकार, अक्सर विभाजित होने वाली कोशिकाओं में डीएनए क्षति, क्योंकि यह उत्परिवर्तन को जन्म देती है, कैंसर का एक प्रमुख कारण है। इसके विपरीत, कम विभाजित होने वाली कोशिकाओं में डीएनए क्षति संभवतः बुढ़ापे का एक प्रमुख कारण है।^[22]

तंत्र

यदि डीएनए क्षति जीनोम में आवश्यक जानकारी की अखंडता और पहुंच को भ्रष्ट करती है तो कोशिकाएं कार्य नहीं कर सकती हैं (लेकिन जब गैर-आवश्यक जीन गायब या क्षतिग्रस्त होते हैं तो कोशिकाएं सतही रूप से कार्यात्मक रहती हैं)। डीएनए की दोहरी पेचदार संरचना पर होने वाली क्षति के प्रकार के आधार पर, खोई हुई जानकारी को बहाल करने के लिए विभिन्न प्रकार की मरम्मत रणनीतियां विकसित हुई हैं। यदि संभव हो, तो कोशिकाएं मूल जानकारी प्राप्त करने के लिए डीएनए के असंशोधित पूरक स्ट्रैंड या सिस्टर क्रोमैटिड को टेम्पलेट के रूप में उपयोग करती हैं। टेम्पलेट तक पहुंच के बिना, कोशिकाएं अंतिम उपाय के रूप में ट्रांसलेजन संश्लेषण नामक त्रुटि-संभावित पुनर्प्राप्ति तंत्र का उपयोग करती हैं।

डीएनए को होने वाली क्षति हेलिक्स के स्थानिक विन्यास को बदल देती है, और ऐसे परिवर्तनों का कोशिका द्वारा पता लगाया जा सकता है। एक बार क्षति का स्थान पता चल जाने के बाद, विशिष्ट डीएनए मरम्मत अणु क्षति के स्थान पर या उसके पास जुड़ जाते हैं, जिससे अन्य अणु जुड़कर एक कॉम्प्लेक्स बनाते हैं जो वास्तविक मरम्मत को संभव बनाता है।

प्रत्यक्ष उत्क्रमण

कोशिकाएं अपने डीएनए को रासायनिक रूप से उलट कर तीन प्रकार की क्षति को खत्म करने के लिए जानी जाती हैं। इन तंत्रों को टेम्पलेट की आवश्यकता नहीं होती है, क्योंकि जिस प्रकार की क्षति का वे मुकाबला करते हैं वह चार बेसों में से केवल एक में हो सकती है। ऐसे प्रत्यक्ष उत्क्रमण तंत्र होने वाली क्षति के प्रकार के लिए विशिष्ट होते हैं और इसमें फॉस्फोडाइस्टर बैकबोन का टूटना शामिल नहीं होता है।

UV प्रकाश के साथ विकिरण पर पाइरीमिडीन डिमर्स का निर्माण आसन्न पाइरीमिडीन बेसों के बीच एक असामान्य सहसंयोजक बंध में परिणत होता है। फोटोरीएक्टिवेशन प्रक्रिया फोटोलायस एंजाइम की क्रिया द्वारा इस क्षति को सीधे उलट देती है, जिसकी सक्रियता उत्प्रेरण को बढ़ावा देने के लिए नीली/UV रोशनी (300–500 nm तरंगदैर्घ्य) से अवशोषित ऊर्जा पर अनिवार्य रूप से निर्भर होती है।^[23] फोटोलायस, जीवाणु, फफूंद और अधिकांश प्राणियों में मौजूद एक पुराना एंजाइम अब मनुष्यों में कार्य नहीं करता है,^[24] जो इसके बजाय UV विकिरण से होने वाली क्षति को ठीक करने के लिए न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर का उपयोग करते हैं।
एक अन्य प्रकार की क्षति, गुआनाइन बेसों का मिथाइलेशन, एंजाइम मिथाइल गुआनाइन मिथाइल ट्रांसफरेंस (MGMT) द्वारा सीधे उलट दिया जाता है, जिसका जीवाणु समकक्ष ogt कहलाता है। यह एक महंगी प्रक्रिया है क्योंकि प्रत्येक MGMT अणु का केवल एक बार उपयोग किया जा सकता है; यानी, प्रतिक्रिया स्टोइकोमेट्रिक होने के बजाय कैटेलिटिक है।^[25] जीवाणुओं में मिथाइलेटिंग एजेंटों के प्रति एक सामान्य प्रतिक्रिया को अनुकूलन प्रतिक्रिया के रूप में जाना जाता है और ऐल्किलेशन मरम्मत एंजाइमों के अपग्रेडेशन द्वारा निरंतर संपर्क पर ऐल्किलेटिंग एजेंटों के प्रति प्रतिरोध का स्तर प्रदान करता है।^[26]
कोशिकाओं द्वारा उलट दिया जाने वाला तीसरा प्रकार का डीएनए क्षति बेस साइटोसिन और एडेनिन का कुछ मिथाइलेशन है।

एकल-स्ट्रैंड क्षति

जब डबल हेलिक्स के दो स्ट्रैंड में से केवल एक में खराबी होती है, तो दूसरे स्ट्रैंड का उपयोग क्षतिग्रस्त स्ट्रैंड के सुधार के लिए टेम्पलेट के रूप में किया जा सकता है। डीएनए के दो युग्मित अणुओं में से एक की क्षति की मरम्मत के लिए, कई एक्सिशन रिपेयर तंत्र मौजूद हैं जो क्षतिग्रस्त न्यूक्लियोटाइड को हटाते हैं और इसे क्षतिग्रस्त डीएनए स्ट्रैंड में पाए जाने वाले एक क्षतिरहित न्यूक्लियोटाइड पूरक के साथ बदल देते हैं।^[25]

बेस एक्सिशन रिपेयर (BER): क्षतिग्रस्त एकल बेस या न्यूक्लियोटाइड को सबसे अधिक बार शामिल बेस या न्यूक्लियोटाइड को हटाकर और फिर सही बेस या न्यूक्लियोटाइड डालकर ठीक किया जाता है। बेस एक्सिशन रिपेयर में, एक ग्लाइकोसिलेज^[27] एंजाइम बेस और डीऑक्सीराइबोज़ के बीच के बंध को तोड़कर डीएनए से क्षतिग्रस्त बेस को हटा देता है। ये एंजाइम एप्यूरीनिक या एपाइरीमिडीनिक साइट (AP साइट) बनाने के लिए एक एकल बेस को हटा देते हैं।^[27] AP एंडोन्यूक्लिएज नामक एंजाइम AP साइट पर क्षतिग्रस्त डीएनए बैकबोन को निकाश (nick) देते हैं। डीएनए पोलीमरेज फिर अपनी 5' से 3' एक्सोन्यूक्लिएज गतिविधि का उपयोग करके क्षतिग्रस्त क्षेत्र को हटा देता है और टेम्पलेट के रूप में पूरक स्ट्रैंड का उपयोग करके नए स्ट्रैंड को सही ढंग से संश्लेषित करता है।^[27] फिर गैप को एंजाइम डीएनए लाइगेज द्वारा सील कर दिया जाता है।^[28]
न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर (NER): भारी, हेलिक्स-विकृत क्षति, जैसे UV प्रकाश के कारण होने वाला पाइरीमिडीन डिमराइजेशन आमतौर पर तीन चरणों वाली प्रक्रिया द्वारा ठीक किया जाता है। पहले क्षति को पहचाना जाता है, फिर एंडोन्यूक्लिएज द्वारा क्षति स्थल के अपस्ट्रीम और डाउनस्ट्रीम दोनों ओर 12-24 न्यूक्लियोटाइड लंबे डीएनए स्ट्रैंड को हटा दिया जाता है, और हटाए गए डीएनए क्षेत्र को फिर से संश्लेषित किया जाता है।^[29] NER एक उच्च विकासवादी संरक्षित मरम्मत तंत्र है और इसका उपयोग लगभग सभी सुकेन्द्रिक और प्राक्केन्द्रकी कोशिकाओं में किया जाता है।^[29] प्राक्केन्द्रकी जीवों में, NER Uvr प्रोटीन द्वारा संचालित होता है।^[29] सुकेन्द्रिक जीवों में, कई और प्रोटीन शामिल होते हैं, हालांकि सामान्य रणनीति वही होती है।^[29]
मिसमैच रिपेयर सिस्टम अनिवार्य रूप से सभी कोशिकाओं में उन त्रुटियों को ठीक करने के लिए मौजूद होते हैं जो प्रूफरीडिंग द्वारा ठीक नहीं होती हैं। इन प्रणालियों में कम से कम दो प्रोटीन होते हैं। एक मिसमैच का पता लगाता है, और दूसरा एक एंडोन्यूक्लिएज को भर्ती करता है जो क्षति के क्षेत्र के पास नव संश्लेषित डीएनए स्ट्रैंड को काटता है। एशेरिकिया कोलाए में, शामिल प्रोटीन Mut वर्ग के प्रोटीन हैं: MutS, MutL, और MutH। अधिकांश सुकेन्द्रिक जीवों में, MutS के लिए एनालॉग MSH है और MutL के लिए एनालॉग MLH है। MutH केवल जीवाणुओं में मौजूद होता है। इसके बाद एक एक्सोन्यूक्लिएज द्वारा क्षतिग्रस्त क्षेत्र को हटा दिया जाता है, डीएनए पोलीमरेज द्वारा पुनः संश्लेषण किया जाता है, और डीएनए लाइगेज द्वारा निक सीलिंग की जाती है।^[30]

डबल-स्ट्रैंड ब्रेक

अधिक जानकारी: Double-strand break repair model

डबल-स्ट्रैंड ब्रेक, जिसमें डबल हेलिक्स में दोनों स्ट्रैंड कट जाते हैं, कोशिका के लिए विशेष रूप से खतरनाक होते हैं क्योंकि वे जीनोम पुनर्व्यवस्था का कारण बन सकते हैं। वास्तव में, जब एक डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के साथ एक ही बिंदु पर दो स्ट्रैंड को जोड़ने वाला क्रॉस-लिंकेज होता है, तो मरम्मत तंत्र के लिए टेम्पलेट के रूप में किसी भी स्ट्रैंड का उपयोग नहीं किया जा सकता है, ताकि कोशिका अगली बार विभाजित होने पर समसूत्रण पूरा नहीं कर पाएगी, और या तो मर जाएगी या, दुर्लभ मामलों में, उत्परिवर्तन से गुजरेगी।^[31]^[32] डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (DSBs) की मरम्मत के लिए तीन तंत्र मौजूद हैं: नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (NHEJ), माइक्रोहोमोलॉजी-मीडिएटेड एंड जॉइनिंग (MMEJ), और समजात पुनर्संयोजन (HR):^[25]^[33]

NHEJ में, DNA Ligase IV, एक विशेष डीएनए लाइगेज जो सहकारक XRCC4 के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाता है, सीधे दोनों सिरों को जोड़ता है।^[34] सटीक मरम्मत का मार्गदर्शन करने के लिए, NHEJ जोड़े जाने वाले डीएनए सिरों के सिंगल-स्ट्रैंडेड सिरों पर मौजूद माइक्रोहोमोलॉजी नामक छोटे समजात अनुक्रमों पर निर्भर करता है। यदि ये ओवरहैंग संगत हैं, तो मरम्मत आमतौर पर सटीक होती है।^[35]^[36]^[37]^[38] NHEJ मरम्मत के दौरान उत्परिवर्तन भी पेश कर सकता है। ब्रेक साइट पर क्षतिग्रस्त न्यूक्लियोटाइड के नुकसान से विलोपन हो सकता है, और गैर-मेल खाने वाले टर्मिनी के जुड़ने से इंसर्शन या ट्रांसलोकेशन बनते हैं। कोशिका द्वारा अपने डीएनए की प्रतिकृति बनाने से पहले NHEJ विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, क्योंकि समजात पुनर्संयोजन द्वारा मरम्मत के लिए कोई टेम्पलेट उपलब्ध नहीं है। उच्च सुकेन्द्रिक जीवों में "बैकअप" NHEJ मार्ग होते हैं।^[39] जीनोम केयरटेकर के रूप में अपनी भूमिका के अलावा, कशेरुकी प्रतिरक्षा प्रणाली में B-कोशिका और T-कोशिका रिसेप्टर्स में विविधता पैदा करने वाली प्रक्रिया V(D)J पुनर्संयोजन के दौरान प्रेरित हेयरपिन-कैप्ड डबल-स्ट्रैंड ब्रेक को जोड़ने के लिए NHEJ की आवश्यकता होती है।^[40]
MMEJ माइक्रोहोमोलॉजी क्षेत्रों को प्रकट करने के लिए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के दोनों ओर MRE11 न्यूक्लिएज द्वारा शॉर्ट-रेंज एंड रिसेक्शन के साथ शुरू होता है।^[41] अगले चरणों में, PARP1 की आवश्यकता होती है और यह MMEJ में एक प्रारंभिक चरण हो सकता है। माइक्रोहोमोलॉजी क्षेत्रों की पेयरिंग होती है जिसके बाद ओवरहैंगिंग फ्लैप को हटाने के लिए फ्लैप संरचना-विशिष्ट एंडोन्यूक्लिएज 1 (FEN1) की भर्ती होती है। इसके बाद डीएनए सिरों को लिगेट करने के लिए साइट पर XRCC1–LIG3 की भर्ती होती है, जिससे एक बरकरार डीएनए बनता है। MMEJ हमेशा विलोपन के साथ होता है, ताकि MMEJ डीएनए रिपेयर के लिए एक उत्परिवर्तजन मार्ग हो।^[42]
HR को ब्रेक की मरम्मत के लिए टेम्पलेट के रूप में उपयोग किए जाने के लिए एक समान या लगभग समान अनुक्रम की उपस्थिति की आवश्यकता होती है। इस मरम्मत प्रक्रिया के लिए जिम्मेदार एंजाइमी मशीनरी अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान गुणसूत्र क्रॉसओवर के लिए जिम्मेदार मशीनरी के समान है। यह मार्ग एक क्षतिग्रस्त गुणसूत्र को एक सिस्टर क्रोमैटिड (डीएनए प्रतिकृति के बाद G2 में उपलब्ध) या एक समजात गुणसूत्र को टेम्पलेट के रूप में उपयोग करके मरम्मत करने की अनुमति देता है। एकल-स्ट्रैंड ब्रेक या बिना मरम्मत वाले घाव के पार संश्लेषण का प्रयास करने वाली प्रतिकृति मशीनरी के कारण होने वाले DSBs रेप्लीकेशन फोर्क के गिरने का कारण बनते हैं और आमतौर पर पुनर्संयोजन द्वारा मरम्मत की जाती है।

एक इन विट्रो प्रणाली में, स्तनधारी कोशिकाओं में MMEJ तब HR के 10-20% के स्तर पर हुआ जब HR और NHEJ तंत्र दोनों भी उपलब्ध थे।^[41]

चरमपसंदी डीइनोकोकस रेडियोड्यूरन्स में आयनकारी विकिरण और अन्य स्रोतों से डीएनए क्षति से बचने की उल्लेखनीय क्षमता है। जीनोम की कम से कम दो प्रतियां, यादृच्छिक डीएनए ब्रेक के साथ, एनीलिंग के माध्यम से डीएनए टुकड़े बना सकती हैं। आंशिक रूप से ओवरलैपिंग टुकड़ों का उपयोग तब एक चलते हुए डी-लूप के माध्यम से समजात क्षेत्रों के संश्लेषण के लिए किया जाता है जो तब तक विस्तार जारी रख सकता है जब तक कि पूरक भागीदार स्ट्रैंड नहीं मिल जाते। अंतिम चरण में, RecA-निर्भर समजात पुनर्संयोजन के माध्यम से क्रॉसओवर होता है।^[43]

टॉपोआइसोमेरेस डीएनए की सुपरकॉइलिंग की स्थिति को बदलने के दौरान एकल- और डबल-स्ट्रैंड ब्रेक दोनों पेश करते हैं, जो विशेष रूप से एक खुले रेप्लीकेशन फोर्क के पास के क्षेत्रों में आम है। ऐसे ब्रेक को डीएनए क्षति नहीं माना जाता है क्योंकि वे टॉपोआइसोमेरेस जैव रासायनिक तंत्र में एक प्राकृतिक मध्यवर्ती हैं और उन्हें बनाने वाले एंजाइमों द्वारा तुरंत मरम्मत की जाती है।

एक अन्य प्रकार का डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक डीएनए हीट-सेंसिटिव या हीट-लाबाइल साइटों से उत्पन्न होता है। ये डीएनए साइटें शुरुआती DSBs नहीं हैं। हालाँकि, ये ऊंचे तापमान के साथ उपचार के बाद DSB में परिवर्तित हो जाते हैं। आयनकारी विकिरण क्लस्टर्ड डैमेज के रूप में डीएनए क्षति का एक अत्यधिक जटिल रूप प्रेरित कर सकता है। इसमें डीएनए हेलिक्स के विभिन्न स्थानों में विभिन्न प्रकार के डीएनए घाव शामिल हैं। इनमें से कुछ निकट स्थित घाव संभवतः उच्च तापमान के संपर्क में आने से DSB में परिवर्तित हो सकते हैं। लेकिन इन घावों की सटीक प्रकृति और उनकी अंतःक्रियाएं अभी तक ज्ञात नहीं हैं।^[44]

ट्रांसलेजन संश्लेषण

ट्रांसलेजन संश्लेषण (TLS) एक डीएनए क्षति सहनशीलता प्रक्रिया है जो डीएनए प्रतिकृति मशीनरी को थाइमिन डिमर्स या AP साइटों जैसे डीएनए घावों के पार प्रतिकृति बनाने की अनुमति देती है।^[45] इसमें नियमित डीएनए पोलीमरेज को विशेष ट्रांसलेजन पोलीमरेज (यानी Y पोलीमरेज परिवार से डीएनए पोलीमरेज IV या V) के लिए बदलना शामिल है, जो अक्सर बड़े सक्रिय स्थलों के साथ होते हैं जो क्षतिग्रस्त न्यूक्लियोटाइड के सामने बेसों के समावेश की सुविधा प्रदान कर सकते हैं। पोलीमरेज स्विचिंग के बारे में सोचा जाता है कि यह अन्य कारकों के साथ-साथ प्रतिकृति प्रोसेसिविटी कारक PCNA के पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन द्वारा मध्यस्थता की जाती है। ट्रांसलेजन संश्लेषण पोलीमरेज में अक्सर नियमित पोलीमरेज की तुलना में क्षतिग्रस्त टेम्पलेट पर कम निष्ठा (गलत बेस डालने की उच्च प्रवृत्ति) होती है। हालाँकि, कई विशिष्ट प्रकार की क्षति के सामने सही बेस डालने में बेहद कुशल होते हैं। उदाहरण के लिए, Pol η UV विकिरण द्वारा प्रेरित घावों के त्रुटि-मुक्त बाईपास की मध्यस्थता करता है, जबकि Pol ι इन साइटों पर उत्परिवर्तन पेश करता है। Pol η वॉटसन-क्रिक बेस पेयरिंग का उपयोग करके T^T फोटोडिमर के पार पहला एडेनिन जोड़ने के लिए जाना जाता है और दूसरा एडेनिन हूपस्टीन बेस पेयरिंग का उपयोग करके इसके सिन फॉर्मेशन में जोड़ा जाएगा। कोशकीय दृष्टिकोण से, ट्रांसलेजन संश्लेषण के दौरान बिंदु उत्परिवर्तन शुरू करने का जोखिम डीएनए रिपेयर के अधिक कड़े तंत्रों का सहारा लेने की तुलना में बेहतर हो सकता है, जो बड़े गुणसूत्र विपथन या कोशिका मृत्यु का कारण बन सकते हैं। संक्षेप में, इस प्रक्रिया में विशेष पोलीमरेज शामिल होते हैं जो या तो रुके हुए डीएनए प्रतिकृति के स्थानों पर घावों को बायपास करते हैं या मरम्मत करते हैं। उदाहरण के लिए, मानव डीएनए पोलीमरेज एटा गुआनाइन-थाइमिन इंट्रा-स्ट्रैंड क्रॉसलिंक, G[8,5-Me]T जैसे जटिल डीएनए घावों को बायपास कर सकता है, हालांकि यह लक्षित और अर्ध-लक्षित उत्परिवर्तन पैदा कर सकता है।^[46] पारोमिता रायचौधरी और आशीष बसु^[47] ने विशिष्ट डीएनए पोलीमरेज नॉकआउट के साथ एशेरिकिया कोलाए में G[8,5-Me]T-संशोधित प्लाज्मिड की प्रतिकृति बनाकर एशेरिकिया कोलाए में इसी घाव की विषाक्तता और उत्परिवर्तन का अध्ययन किया। पोल II, पोल IV और पोल V (तीन SOS-प्रेरित डीएनए पोलीमरेज) की कमी वाले स्ट्रेन में व्यवहार्यता बहुत कम थी, जो दर्शाता है कि ट्रांसलेजन संश्लेषण मुख्य रूप से इन विशिष्ट डीएनए पोलीमरेज द्वारा किया जाता है। इन पोलीमरेज को प्रोलाइफ़रेटिंग सेल न्यूक्लियर एंटीजन (PCNA) द्वारा एक बाईपास प्लेटफॉर्म प्रदान किया जाता है। सामान्य परिस्थितियों में, पोलीमरेज से बंधा PCNA डीएनए की प्रतिकृति बनाता है। घाव की जगह पर, घाव को बायपास करने और डीएनए प्रतिकृति फिर से शुरू करने के लिए विशेष पोलीमरेज को एक प्लेटफॉर्म प्रदान करने के लिए RAD6/RAD18 प्रोटीनों द्वारा PCNA को युबिक्विटिलेटेड या संशोधित किया जाता है।^[48]^[49] ट्रांसलेजन संश्लेषण के बाद, विस्तार की आवश्यकता होती है। यह विस्तार एक रेप्लिकेटिव पोलीमरेज द्वारा किया जा सकता है यदि TLS त्रुटि-मुक्त है, जैसा कि Pol η के मामले में है, फिर भी यदि TLS के परिणामस्वरूप मिसमैच होता है, तो इसे विस्तारित करने के लिए एक विशेष पोलीमरेज की आवश्यकता होती है; Pol ζ। Pol ζ अद्वितीय है क्योंकि यह टर्मिनल मिसमैच को विस्तारित कर सकता है, जबकि अधिक प्रोसेसिव पोलीमरेज नहीं कर सकते। इसलिए जब एक घाव का सामना होता है, तो रेप्लीकेशन फोर्क रुक जाएगा, PCNA घाव को ठीक करने के लिए Pol ι जैसे TLS पोलीमरेज पर स्विच करेगा, फिर PCNA मिसमैच को विस्तारित करने के लिए Pol ζ पर स्विच कर सकता है, और अंत में PCNA प्रतिकृति जारी रखने के लिए प्रोसेसिव पोलीमरेज पर स्विच करेगा।

डीएनए क्षति के लिए वैश्विक प्रतिक्रिया

आयनकारी विकिरण, पराबैंगनी प्रकाश या रसायनों के संपर्क में आने वाली कोशिकाओं में भारी डीएनए घावों और डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के कई स्थल होने का खतरा होता है। इसके अलावा, डीएनए हानिकारक एजेंट अन्य जैवाणुओं जैसे प्रोटीन, कार्बोहाइड्रेट, लिपिड और आरएनए को नुकसान पहुंचा सकते हैं। क्षति का संचय, विशिष्ट होने के लिए, डबल-स्ट्रैंड ब्रेक या एडक्ट्स जो रेप्लीकेशन फोर्क को रोकते हैं, डीएनए क्षति के लिए वैश्विक प्रतिक्रिया के लिए ज्ञात उत्तेजना संकेतों में से हैं।^[50] क्षति के प्रति वैश्विक प्रतिक्रिया कोशिकाओं के अपने संरक्षण की दिशा में निर्देशित एक कार्य है और मैक्रोमोलेक्यूलर मरम्मत, घाव बाईपास, सहनशीलता या एपॉप्टोसिस के कई मार्गों को ट्रिगर करती है। वैश्विक प्रतिक्रिया की सामान्य विशेषताएं कई जीनों का प्रेरण, कोशिका चक्र गिरफ्तारी और कोशिका विभाजन का अवरोध हैं।

प्रारंभिक चरण

सुकेन्द्रिक डीएनए की क्रोमेटिन में पैकेजिंग सभी डीएनए-आधारित प्रक्रियाओं के लिए एक बाधा प्रस्तुत करती है जिसके लिए एंजाइमों की उनके कार्य स्थलों पर भर्ती की आवश्यकता होती है। डीएनए रिपेयर की अनुमति देने के लिए, क्रोमेटिन को पुनर्निर्मित किया जाना चाहिए। सुकेन्द्रिक जीवों में, ATP आश्रित क्रोमेटिन रीमॉडलिंग कॉम्प्लेक्स और हिस्टोन-मॉडिफाइंग एंजाइम इस रीमॉडलिंग प्रक्रिया को पूरा करने के लिए नियोजित दो प्रमुख कारक हैं।^[51]

क्रोमेटिन विश्राम डीएनए क्षति के स्थल पर तेजी से होता है।^[52]^[53] शुरुआती चरणों में से एक में, तनाव-सक्रिय प्रोटीन काइनेज, c-Jun N-terminal kinase (JNK), डबल-स्ट्रैंड ब्रेक या अन्य डीएनए क्षति के जवाब में सेरीन 10 पर SIRT6 को फॉस्फोराइलेट करता है।^[54] यह पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन डीएनए क्षति स्थलों पर SIRT6 की गतिशीलता की सुविधा प्रदान करता है, और डीएनए ब्रेक स्थलों पर पॉली (ADP-राइबोज़) पोलीमरेज़ 1 (PARP1) की कुशल भर्ती और DSBs की कुशल मरम्मत के लिए आवश्यक है।^[54] PARP1 प्रोटीन डीएनए क्षति स्थलों पर एक सेकंड से भी कम समय में दिखाई देने लगता है, क्षति होने के 1.6 सेकंड के भीतर अधिकतम संचय होता है।^[55] PARP1 स्वयं पर पॉलीमेरिक एडेनोसिन डाइफॉस्फेट राइबोज़ (पॉली (ADP-राइबोज़) या PAR) चेन को संश्लेषित करता है। इसके बाद क्रोमेटिन रीमॉडलर ALC1 तेजी से PARP1 क्रिया के उत्पाद, पॉली-ADP राइबोज़ चेन से जुड़ जाता है, और ALC1 क्षति होने के 10 सेकंड के भीतर डीएनए क्षति पर पहुंच जाता है।^[53] अधिकतम क्रोमेटिन विश्राम का लगभग आधा, संभवतः ALC1 की क्रिया के कारण, 10 सेकंड तक हो जाता है।^[53] यह तब 13 सेकंड के भीतर डीएनए मरम्मत शुरू करने के लिए डीएनए मरम्मत एंजाइम MRE11 की भर्ती की अनुमति देता है।^[55]

γH2AX, H2AFX का फॉस्फोराइलेटेड रूप भी डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के बाद क्रोमेटिन डीकंडेनसेशन की ओर ले जाने वाले शुरुआती चरणों में शामिल है। हिस्टोन संस्करण H2AX मानव क्रोमेटिन में H2A हिस्टोन का लगभग 10% हिस्सा है।^[56] γH2AX (सेरीन 139 पर फॉस्फोराइलेटेड H2AX) कोशिकाओं के विकिरण (डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक गठन के साथ) के 20 सेकंड के भीतर पता लगाया जा सकता है, और γH2AX का आधा अधिकतम संचय एक मिनट में होता है।^[56] डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की साइट पर फॉस्फोराइलेटेड γH2AX के साथ क्रोमेटिन की सीमा लगभग दो मिलियन बेस पेयर है।^[56] γH2AX स्वयं क्रोमेटिन डीकंडेनसेशन का कारण नहीं बनता है, लेकिन विकिरण के 30 सेकंड के भीतर, γH2AX के साथ जुड़ाव में RNF8 प्रोटीन का पता लगाया जा सकता है।^[57] RNF8 CHD4 के साथ अपनी बाद की बातचीत के माध्यम से व्यापक क्रोमेटिन डीकंडेनसेशन की मध्यस्थता करता है, जो न्यूक्लियोसोम रीमॉडलिंग और डीएसिटिलेज कॉम्प्लेक्स NuRD का एक घटक है।

DDB2 DDB1 के साथ एक हेटेरोडाइमेरिक कॉम्प्लेक्स में होता है। यह कॉम्प्लेक्स आगे युबिक्विटिन लाइगेज प्रोटीन CUL4A^[58] और PARP1 के साथ कॉम्प्लेक्स बनाता है।^[59] यह बड़ा कॉम्प्लेक्स क्रोमेटिन के भीतर UV-प्रेरित क्षति के साथ तेजी से जुड़ता है, आधा अधिकतम जुड़ाव 40 सेकंड में पूरा होता है।^[58] PARP1 प्रोटीन, DDB1 और DDB2 दोनों से जुड़ा हुआ है, फिर DDB2 पर PARylates (एक पॉली-ADP राइबोज़ चेन बनाता है) जो डीएनए रीमॉडलिंग प्रोटीन ALC1 को आकर्षित करता है।^[59] ALC1 की क्रिया डीएनए को UV क्षति के स्थान पर क्रोमेटिन को ढीला करती है। यह विश्राम न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर मार्ग में अन्य प्रोटीनों को क्रोमेटिन में प्रवेश करने और UV-प्रेरित साइक्लोब्यूटेन पाइरीमिडीन डिमर क्षतियों की मरम्मत करने की अनुमति देता है।

तेजी से क्रोमेटिन रीमॉडलिंग के बाद, कोशिका चक्र के आगे बढ़ने से पहले डीएनए मरम्मत की अनुमति देने के लिए कोशिका चक्र चेकपॉइंट सक्रिय हो जाते हैं। सबसे पहले, डीएनए क्षतिग्रस्त होने के 5 या 6 मिनट के भीतर दो काइनेज, ATM और ATR सक्रिय हो जाते हैं। इसके बाद कोशिका चक्र चेकपॉइंट प्रोटीन Chk1 का फॉस्फोराइलेशन होता है, जो डीएनए क्षतिग्रस्त होने के लगभग 10 मिनट बाद अपना कार्य शुरू करता है।^[60]

डीएनए क्षति प्रतिक्रिया

डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (DDR) में, कोशिका चक्र चेकपॉइंट सक्रिय हो जाते हैं। चेकपॉइंट सक्रियण कोशिका चक्र को रोकता है और कोशिका को विभाजित करना जारी रखने से पहले क्षति की मरम्मत करने के लिए समय देता है। डीएनए क्षति चेकपॉइंट G1/S और G2/M सीमाओं पर होते हैं। एक इंट्रा-S चेकपॉइंट भी मौजूद है। चेकपॉइंट सक्रियण को दो मास्टर काइनेज, ATM और ATR द्वारा नियंत्रित किया जाता है। ATM डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक और क्रोमेटिन संरचना में व्यवधान का जवाब देता है,^[61] जबकि ATR मुख्य रूप से रुके हुए रेप्लीकेशन फोर्क का जवाब देता है। ये काइनेज सिग्नल ट्रांसडक्शन कैस्केड में डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों को फॉस्फोराइलेट करते हैं, जो अंततः कोशिका चक्र गिरफ्तारी की ओर ले जाते हैं। BRCA1, MDC1 और 53BP1 सहित चेकपॉइंट मध्यस्थ प्रोटीनों के एक वर्ग की भी पहचान की गई है।^[62] इन प्रोटीनों को डाउनस्ट्रीम प्रोटीनों तक चेकपॉइंट सक्रियण सिग्नल प्रसारित करने के लिए आवश्यक माना जाता है।

डीएनए क्षति चेकपॉइंट एक सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग है जो G1, G2 और मेटाफ़ेज़ में कोशिका चक्र की प्रगति को रोकता है और डीएनए क्षतिग्रस्त होने पर S चरण की प्रगति की दर को धीमा कर देता है। यह कोशिका चक्र में एक ठहराव की ओर ले जाता है जिससे कोशिका को विभाजित करना जारी रखने से पहले क्षति की मरम्मत करने का समय मिलता है।

चेकपॉइंट प्रोटीनों को चार समूहों में विभाजित किया जा सकता है: फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-काइनेज (PI3K)-जैसे प्रोटीन काइनेज, प्रोलाइफ़रेटिंग सेल न्यूक्लियर एंटीजन (PCNA)-जैसे समूह, दो सेरीन/थ्रेओनीन (S/T) काइनेज और उनके एडेप्टर। सभी डीएनए क्षति प्रेरित चेकपॉइंट प्रतिक्रियाओं के केंद्र में PI3K-जैसे प्रोटीन काइनेज के पहले समूह से संबंधित प्रोटीन काइनेज की एक जोड़ी है - ATM (एटैक्सिया टेलांगेक्टेसिया म्यूटेटेड) और ATR (एटैक्सिया- और रेड-रिलेटेड) काइनेज, जिनके अनुक्रम और कार्य विकास में अच्छी तरह से संरक्षित रहे हैं। सभी डीएनए क्षति प्रतिक्रियाओं के लिए या तो ATM या ATR की आवश्यकता होती है क्योंकि उनमें डीएनए क्षति के स्थल पर गुणसूत्रों से जुड़ने की क्षमता होती है, साथ ही सहायक प्रोटीनों के साथ जो प्लेटफॉर्म होते हैं जिन पर डीएनए क्षति प्रतिक्रिया घटक और डीएनए मरम्मत कॉम्प्लेक्स इकट्ठे किए जा सकते हैं।

ATM और ATR का एक महत्वपूर्ण डाउनस्ट्रीम लक्ष्य p53 है, क्योंकि डीएनए क्षति के बाद एपॉप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए इसकी आवश्यकता होती है।^[63] साइक्लिन-डिपेंडेंट काइनेज इनहिबिटर p21 p53-निर्भर और p53-स्वतंत्र दोनों तंत्रों द्वारा प्रेरित होता है और साइक्लिन/साइक्लिन-डिपेंडेंट काइनेज कॉम्प्लेक्स को निष्क्रिय करके G1/S और G2/M चेकपॉइंट पर कोशिका चक्र को रोक सकता है।^[64]

प्राक्केन्द्रकी SOS प्रतिक्रिया

SOS प्रतिक्रिया व्यापक डीएनए क्षति के जवाब में एशेरिकिया कोलाए और अन्य जीवाणुओं में जीन अभिव्यक्ति में परिवर्तन है। प्राक्केन्द्रकी SOS प्रणाली दो प्रमुख प्रोटीनों द्वारा विनियमित होती है: LexA और RecA। LexA होमोडायमर एक प्रतिलेखन दमनकारी है जो ऑपरेटर अनुक्रमों से जुड़ता है जिन्हें आमतौर पर SOS बॉक्स कहा जाता है। एशेरिकिया कोलाए में यह ज्ञात है कि LexA lexA और recA जीन सहित लगभग 48 जीनों के प्रतिलेखन को नियंत्रित करता है।^[65] SOS प्रतिक्रिया बैक्टीरिया डोमेन में व्यापक होने के लिए जानी जाती है, लेकिन यह स्पाइरोकीट्स जैसे कुछ जीवाणु संघों में ज्यादातर अनुपस्थित होती है।^[66] SOS प्रतिक्रिया को सक्रिय करने वाले सबसे आम कोशकीय संकेत सिंगल-स्ट्रैंडेड डीएनए (ssDNA) के क्षेत्र हैं, जो रुके हुए रेप्लीकेशन फोर्क या डबल-स्ट्रैंड ब्रेक से उत्पन्न होते हैं, जिन्हें दो डीएनए स्ट्रैंड को अलग करने के लिए डीएनए हेलिकेस द्वारा संसाधित किया जाता है।^[50] दीक्षा चरण में, RecA प्रोटीन एक ATP हाइड्रोलिसिस संचालित प्रतिक्रिया में ssDNA से जुड़ता है जिससे RecA–ssDNA फिलामेंट बनते हैं। RecA–ssDNA फिलामेंट LexA ऑटोप्रोटीज गतिविधि को सक्रिय करते हैं, जो अंततः LexA डायमर के विखंडन और बाद में LexA क्षरण की ओर ले जाता है। LexA दमनकारी की हानि SOS जीनों के प्रतिलेखन को प्रेरित करती है और आगे सिग्नल इंडक्शन, कोशिका विभाजन के निषेध और क्षति प्रसंस्करण के लिए जिम्मेदार प्रोटीनों के स्तर में वृद्धि की अनुमति देती है।

एशेरिकिया कोलाए में, SOS बॉक्स मुरजबंध (palindromic) संरचना और उच्च स्तर के अनुक्रम संरक्षण के साथ प्रमोटरों के पास 20-न्यूक्लियोटाइड लंबे अनुक्रम हैं। अन्य वर्गों और संघों में, SOS बॉक्स का अनुक्रम काफी भिन्न होता है, अलग-अलग लंबाई और संरचना के साथ, लेकिन यह हमेशा अत्यधिक संरक्षित होता है और जीनोम में सबसे मजबूत लघु संकेतों में से एक होता है।^[66] SOS बॉक्स की उच्च सूचना सामग्री LexA को विभिन्न प्रमोटरों से अलग-अलग जुड़ने की अनुमति देती है और SOS प्रतिक्रिया के समय की अनुमति देती है। घाव की मरम्मत करने वाले जीन SOS प्रतिक्रिया की शुरुआत में प्रेरित होते हैं। त्रुटि-संभावित ट्रांसलेजन पोलीमरेज, उदाहरण के लिए, UmuCD'2 (जिसे डीएनए पोलीमरेज V भी कहा जाता है), बाद में अंतिम उपाय के रूप में प्रेरित होते हैं।^[67] एक बार जब डीएनए क्षति की मरम्मत हो जाती है या पोलीमरेज का उपयोग करके या पुनर्संयोजन के माध्यम से बायपास कर दिया जाता है, तो कोशिकाओं में सिंगल-स्ट्रैंडेड डीएनए की मात्रा कम हो जाती है, RecA फिलामेंट्स की मात्रा कम होने से LexA होमोडायमर की विखंडन गतिविधि कम हो जाती है, जो फिर प्रमोटरों के पास SOS बॉक्स से जुड़ जाती है और सामान्य जीन अभिव्यक्ति को बहाल करती है।

डीएनए क्षति के लिए सुकेन्द्रिक प्रतिलेखन प्रतिक्रियाएं

डीएनए हानिकारक एजेंटों के संपर्क में आने वाली सुकेन्द्रिक कोशिकाएं डीएनए मरम्मत, कोशिका चक्र चेकपॉइंट नियंत्रण, प्रोटीन तस्करी और क्षरण में शामिल कई प्रोटीनों को प्रेरित करके महत्वपूर्ण रक्षात्मक मार्गों को भी सक्रिय करती हैं। ऐसी जीनोम व्यापक प्रतिलेखन प्रतिक्रिया बहुत जटिल और कड़ाई से विनियमित होती है, इस प्रकार क्षति के लिए समन्वित वैश्विक प्रतिक्रिया की अनुमति देती है। खमीर सैक्रोमाइसेस सेरेविसी के डीएनए हानिकारक एजेंटों के संपर्क के परिणामस्वरूप ओवरलैपिंग लेकिन विशिष्ट प्रतिलेखन प्रोफाइल प्राप्त होते हैं। पर्यावरणीय शॉक प्रतिक्रिया के साथ समानताएं दर्शाती हैं कि प्रतिलेखन सक्रियण के स्तर पर एक सामान्य वैश्विक तनाव प्रतिक्रिया मार्ग मौजूद है। इसके विपरीत, विभिन्न मानव कोशिका प्रकार क्षति के लिए अलग-अलग प्रतिक्रिया देते हैं जो एक सामान्य वैश्विक प्रतिक्रिया की अनुपस्थिति को दर्शाता है। खमीर और मानव कोशिकाओं के बीच इस अंतर का संभावित स्पष्टीकरण स्तनधारी कोशिकाओं की विषमता (heterogeneity) में हो सकता है। एक जानवर में विभिन्न प्रकार की कोशिकाएं विभिन्न अंगों में वितरित होती हैं जिन्होंने डीएनए क्षति के प्रति अलग-अलग संवेदनशीलता विकसित की है।^[68]

सामान्य तौर पर डीएनए क्षति के प्रति वैश्विक प्रतिक्रिया में पोस्ट-रेप्लीकेशन मरम्मत, समजात पुनर्संयोजन, न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर, डीएनए क्षति चेकपॉइंट, वैश्विक प्रतिलेखन सक्रियण, mRNA क्षय को नियंत्रित करने वाले जीन और कई अन्य के लिए जिम्मेदार कई जीनों की अभिव्यक्ति शामिल होती है। कोशिका को होने वाली भारी मात्रा में क्षति उसे एक महत्वपूर्ण निर्णय के साथ छोड़ देती है: एपॉप्टोसिस से गुजरना और मरना, या संशोधित जीनोम के साथ रहने की कीमत पर जीवित रहना। क्षति के प्रति सहनशीलता में वृद्धि से जीवित रहने की दर में वृद्धि हो सकती है जो उत्परिवर्तन के अधिक संचय की अनुमति देगी। खमीर Rev1 और मानव पोलीमरेज η Y परिवार के ट्रांसलेजन डीएनए पोलीमरेज के सदस्य हैं जो डीएनए क्षति के प्रति वैश्विक प्रतिक्रिया के दौरान मौजूद होते हैं और सुकेन्द्रिक जीवों में डीएनए क्षति के प्रति वैश्विक प्रतिक्रिया के दौरान बढ़े हुए उत्परिवर्तन के लिए जिम्मेदार होते हैं।^[50]

बुढ़ापा

डीएनए रिपेयर की खराब क्षमता के रोग संबंधी प्रभाव

डीएनए रिपेयर में आनुवंशिक कमियों वाले प्रायोगिक प्राणियों में अक्सर जीवन काल में कमी और कैंसर की घटनाओं में वृद्धि देखी जाती है।^[22] उदाहरण के लिए, प्रमुख NHEJ मार्ग और टेलोमेर रखरखाव तंत्र में कमी वाले चूहों में लिम्फोमा और संक्रमण अक्सर होते हैं, और परिणामस्वरूप, जंगली-प्रकार के चूहों की तुलना में उनका जीवन काल छोटा होता है।^[69] इसी तरह, डीएनए हेलिस को सुलझाने वाले एक प्रमुख मरम्मत और प्रतिलेखन प्रोटीन की कमी वाले चूहों में उम्र बढ़ने से संबंधित बीमारियों की समय से पहले शुरुआत होती है और इसके परिणामस्वरूप जीवन काल छोटा हो जाता है।^[70] हालांकि, हर डीएनए रिपेयर की कमी बिल्कुल अनुमानित प्रभाव पैदा नहीं करती है; NER मार्ग में कमी वाले चूहों ने उत्परिवर्तन की उच्च दर के बिना छोटे जीवन काल का प्रदर्शन किया।^[71]

चूहों, नग्न मोल-चूहों और मनुष्यों का अधिकतम जीवन काल क्रमशः ~3, ~30 और ~129 वर्ष है।^[72] इनमें से, सबसे कम उम्र वाली प्रजाति, चूहा, मनुष्यों और नग्न मोल चूहों की तुलना में निम्न स्तर पर कई डीएनए रिपेयर मार्गों में मुख्य जीन सहित डीएनए रिपेयर जीनों को व्यक्त करता है।^[72] इसके अलावा मनुष्यों और नग्न मोल-चूहों में कई डीएनए रिपेयर मार्ग चूहों की तुलना में अप-रेगुलेटेड होते हैं। ये अवलोकन बताते हैं कि उन्नत डीएनए रिपेयर अधिक दीर्घायु की सुविधा प्रदान करता है।^[72]

यदि डीएनए क्षति की दर इसे ठीक करने के लिए कोशिका की क्षमता से अधिक हो जाती है, तो त्रुटियों का संचय कोशिका पर हावी हो सकता है और इसके परिणामस्वरूप जल्दी जीर्णता, एपॉप्टोसिस या कैंसर हो सकता है। दोषपूर्ण डीएनए रिपेयर कामकाज से जुड़ी वंशानुगत बीमारियां समय से पहले बुढ़ापा,^[22] कार्सिनोजेन्स के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि और तदनुरूप कैंसर जोखिम में वृद्धि का कारण बनती हैं (नीचे देखें)। दूसरी ओर, उन्नत डीएनए रिपेयर सिस्टम वाले जीव, जैसे कि डीइनोकोकस रेडियोड्यूरन्स, जो सबसे अधिक विकिरण-प्रतिरोधी ज्ञात जीव है, आयनकारी विकिरण के डबल-स्ट्रैंड ब्रेक-प्रेरित प्रभावों के प्रति उल्लेखनीय प्रतिरोध प्रदर्शित करते हैं, जो संभवतः डीएनए रिपेयर और विशेष रूप से NHEJ की बढ़ी हुई दक्षता के कारण है।^[73]

दीर्घायु और कैलोरी प्रतिबंध

अधिकांश जीवन काल को प्रभावित करने वाले जीन डीएनए क्षति की दर को प्रभावित करते हैं।

कई व्यक्तिगत जीनों की पहचान जीवों की आबादी के भीतर जीवन काल में भिन्नता को प्रभावित करने वाले के रूप में की गई है। इन जीनों के प्रभाव पर्यावरण पर, विशेष रूप से जीव के आहार पर मजबूती से निर्भर करते हैं। कैलोरी प्रतिबंध पुनरुत्पादनीय रूप से विभिन्न प्रकार के जीवों में जीवन काल को बढ़ाने में परिणत होता है, संभवतः पोषक तत्व संवेदन मार्गों और कम चयापचय दर के माध्यम से। आणविक तंत्र जिसके द्वारा ऐसा प्रतिबंध जीवन काल को बढ़ाता है, अभी तक स्पष्ट नहीं है (देखें^[74] कुछ चर्चा के लिए); हालाँकि, डीएनए रिपेयर में शामिल होने के लिए ज्ञात कई जीनों का व्यवहार कैलोरी प्रतिबंध की स्थितियों में बदल जाता है। बुढ़ापा रोधी गुणों वाले बताए गए कई एजेंटों को mTOR सिग्नलिंग के संवैधानिक स्तर को कम करने के लिए दिखाया गया है, जो चयापचय गतिविधि में कमी का प्रमाण है, और साथ ही अंतर्जात रूप से उत्पन्न रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज द्वारा प्रेरित डीएनए क्षति के संवैधानिक स्तर को कम करने के लिए दिखाया गया है।^[75]

उदाहरण के लिए, SIR-2 जीन की जीन खुराक को बढ़ाना, जो नेमाटोड कृमि केनोर्हाब्डिटिस एलिगेंस में डीएनए पैकेजिंग को नियंत्रित करता है, जीवन काल को काफी बढ़ा सकता है।^[76] SIR-2 के स्तनधारी समजात को NHEJ में शामिल डाउनस्ट्रीम डीएनए मरम्मत कारकों को प्रेरित करने के लिए जाना जाता है, एक गतिविधि जो विशेष रूप से कैलोरी प्रतिबंध की स्थितियों में बढ़ावा दी जाती है।^[77] कैलोरी प्रतिबंध कृंतकों के नाभिकीय डीएनए में बेस एक्सिशन रिपेयर की दर से निकटता से जुड़ा हुआ है,^[78] हालांकि माइटोकॉन्ड्रियाई डीएनए में समान प्रभाव नहीं देखे गए हैं।^[79]

C. elegans जीन AGE-1, डीएनए रिपेयर मार्गों का एक अपस्ट्रीम इफ़ेक्टर है, मुक्त-आहार स्थितियों के तहत नाटकीय रूप से विस्तारित जीवन काल प्रदान करता है लेकिन कैलोरी प्रतिबंध की स्थितियों में प्रजनन फिटनेस में कमी की ओर ले जाता है।^[80] यह अवलोकन बुढ़ापे की जैविक उत्पत्ति के प्लियोट्रॉपी सिद्धांत का समर्थन करता है, जो बताता है कि जीवन के शुरुआती समय में एक बड़ा उत्तरजीविता लाभ प्रदान करने वाले जीन चुने जाएंगे भले ही वे जीवन के उत्तरार्ध में तदनुरूप नुकसान पहुंचाते हों।

आयुर्विज्ञान और डीएनए रिपेयर मॉड्यूलेशन

वंशानुगत डीएनए रिपेयर विकार

NER तंत्र में दोष कई आनुवंशिक विकारों के लिए जिम्मेदार हैं, जिनमें शामिल हैं:

जेरोडर्मा पिगमेंटोसम: सूर्य के प्रकाश/UV के प्रति अतिसंवेदनशीलता, जिसके परिणामस्वरूप त्वचा कैंसर की घटनाओं में वृद्धि और समय से पहले बुढ़ापा आता है
कोकयने सिंड्रोम: UV और रासायनिक एजेंटों के प्रति अतिसंवेदनशीलता
ट्राइकोथियोडिस्ट्रॉफी: संवेदनशील त्वचा, भंगुर बाल और नाखून

मानसिक मंदता अक्सर बाद के दो विकारों के साथ होती है, जो विकासात्मक न्यूरॉन्स की बढ़ती भेद्यता का सुझाव देती है।

अन्य डीएनए रिपेयर विकारों में शामिल हैं:

वर्नर सिंड्रोम: समय से पहले बुढ़ापा और मंद विकास
ब्लूम सिंड्रोम: सूर्य के प्रकाश के प्रति अतिसंवेदनशीलता, घातकता की उच्च घटना (विशेष रूप से ल्यूकेमिया)।
एटैक्सिया टेलांगेक्टेसिया: आयनकारी विकिरण और कुछ रासायनिक एजेंटों के प्रति संवेदनशीलता

उपरोक्त सभी बीमारियों को अक्सर "सेगमेंटल प्रोजेरिया" ("तेजी से बुढ़ापा लाने वाली बीमारियां") कहा जाता है क्योंकि प्रभावित लोग बुजुर्ग दिखाई देते हैं और असामान्य रूप से कम उम्र में बुढ़ापे से संबंधित बीमारियों का अनुभव करते हैं, जबकि बुढ़ापे के सभी लक्षण प्रकट नहीं होते हैं।

कम डीएनए रिपेयर कार्य से जुड़ी अन्य बीमारियों में फैनकोनी एनीमिया, वंशानुगत स्तन कैंसर और वंशानुगत बृहदांत्र कैंसर शामिल हैं।

कैंसर

डीएनए रिपेयर तंत्र में अंतर्निहित सीमाओं के कारण, यदि मनुष्य लंबे समय तक जीवित रहते, तो उन सभी में अंततः कैंसर विकसित हो जाता।^[81]^[82] कम से कम 34 वंशानुगत मानव डीएनए रिपेयर जीन उत्परिवर्तन हैं जो कैंसर के जोखिम को बढ़ाते हैं। इनमें से कई उत्परिवर्तन डीएनए रिपेयर को सामान्य से कम प्रभावी बनाते हैं। विशेष रूप से, वंशानुगत नॉनपॉलीपोसाइस कोलोरेक्टल कैंसर (HNPCC) डीएनए मिसमैच मरम्मत मार्ग में विशिष्ट उत्परिवर्तन के साथ मजबूती से जुड़ा हुआ है। BRCA1 और BRCA2, दो महत्वपूर्ण जीन जिनके उत्परिवर्तन वाहकों पर स्तन कैंसर का बहुत बढ़ा हुआ जोखिम डालते हैं,^[83] दोनों बड़ी संख्या में डीएनए रिपेयर मार्गों, विशेष रूप से NHEJ और समजात पुनर्संयोजन से जुड़े हुए हैं।

कैंसर थेरेपी प्रक्रियाएं जैसे कीमोथेरेपी और विकिरण चिकित्सा डीएनए क्षति की मरम्मत करने के लिए कोशिका की क्षमता को अभिभूत करके काम करती हैं, जिसके परिणामस्वरूप कोशिका मृत्यु होती है। कोशिकाएं जो सबसे तेजी से विभाजित हो रही हैं - सबसे विशिष्ट रूप से कैंसर कोशिकाएं - अधिमानतः प्रभावित होती हैं। इसका दुष्प्रभाव यह है कि अन्य गैर-कैंसरयुक्त लेकिन तेजी से विभाजित होने वाली कोशिकाएं जैसे कि आंत, त्वचा और हेमेटोपोएटिक प्रणाली में पूर्वज कोशिकाएं भी प्रभावित होती हैं। आधुनिक कैंसर उपचार शारीरिक साधनों (ट्यूमर के क्षेत्र में चिकित्सीय एजेंट को केंद्रित करना) या जैव रासायनिक साधनों (शरीर में कैंसर कोशिकाओं के लिए अद्वितीय विशेषता का फायदा उठाना) द्वारा केवल कैंसर से जुड़ी कोशिकाओं और ऊतकों तक डीएनए क्षति को स्थानीयकृत करने का प्रयास करते हैं। डीएनए क्षति प्रतिक्रिया जीनों को लक्षित करने वाली उपचार विधियों के संदर्भ में, बाद के दृष्टिकोण को 'सिंथेटिक लेथलिटी' (synthetic lethality) कहा गया है।^[84]

शायद इन 'सिंथेटिक लेथलिटी' दवाओं में सबसे प्रसिद्ध पॉली(ADP-राइबोज़) पोलीमरेज़ 1 (PARP1) अवरोधक ओलापारिब है, जिसे 2015 में खाद्य एवं औषधि प्रशासन द्वारा महिलाओं में BRCA-दोषपूर्ण डिम्बग्रंथि कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया था। डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (विशेष रूप से, समजात पुनर्संयोजन मरम्मत) के आंशिक नुकसान वाली ट्यूमर कोशिकाएं दूसरे तंत्र - सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर - पर निर्भर होती हैं जो एक तंत्र है जिसमें आंशिक रूप से PARP1 जीन उत्पाद शामिल होता है।^[85] ओलापारिब को सह-प्रशासित कीमोथेरेपी के कारण होने वाली डीएनए क्षति द्वारा प्रेरित सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक मरम्मत को रोकने के लिए कीमोथेराप्यूटिक्स के साथ जोड़ा जाता है। इस अवशिष्ट डीएनए मरम्मत तंत्र पर निर्भर ट्यूमर कोशिकाएं क्षति की मरम्मत करने में असमर्थ होती हैं और इसलिए जीवित रहने और बढ़ने में सक्षम नहीं होती हैं, जबकि सामान्य कोशिकाएं कार्यात्मक समजात पुनर्संयोजन तंत्र के साथ क्षति की मरम्मत कर सकती हैं।

कैंसर में आमतौर पर पाए जाने वाले अन्य अवशिष्ट डीएनए मरम्मत तंत्रों के खिलाफ उपयोग के लिए कई अन्य दवाएं वर्तमान में जांच के अधीन हैं। हालांकि, अधिग्रहित प्रतिरोध के उभरते सबूतों के कारण सिंथेटिक लेथलिटी चिकित्सीय दृष्टिकोणों पर सवाल उठाए गए हैं, जो डीएनए क्षति प्रतिक्रिया मार्गों की रीवायरिंग और पहले से बाधित दोषों के प्रत्यावर्तन के माध्यम से प्राप्त किए गए हैं।^[86]

कैंसर में डीएनए रिपेयर दोष

अध्ययनों से पता चला है कि डीएनए क्षति प्रतिक्रिया प्रीनियोप्लास्टिक कोशिकाओं के घातक परिवर्तन के लिए एक बाधा के रूप में कार्य करती है।^[87] शुरुआती अध्ययनों ने ऑन्कोजीन सक्रियण और प्रीनियोप्लास्टिक कोलन एडेनोमास के साथ सेल-कल्चर मॉडल में एक उन्नत डीएनए क्षति प्रतिक्रिया दिखाई है।^[88]^[89] डीएनए क्षति प्रतिक्रिया तंत्र कोशिका-चक्र गिरफ्तारी को ट्रिगर करते हैं, और डीएनए घावों की मरम्मत करने का प्रयास करते हैं या मरम्मत संभव न होने पर कोशिका मृत्यु/जीर्णता को बढ़ावा देते हैं। ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन से बढ़े हुए प्रसार संकेतों के कारण प्रीनियोप्लास्टिक कोशिकाओं में प्रतिकृति तनाव देखा जाता है। रेप्लीकेशन स्ट्रेस की विशेषता है: बढ़ी हुई प्रतिकृति दीक्षा/ओरिजिन फायरिंग; प्रतिलेखन में वृद्धि और प्रतिलेखन-प्रतिकृति परिसरों का टकराव; न्यूक्लियोटाइड की कमी; रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज (ROS) में वृद्धि।^[90]

प्रतिकृति तनाव, ट्यूमर के विकास में डीएनए क्षति प्रतिक्रिया जीनों में निष्क्रिय उत्परिवर्तन के चयन के साथ, कुछ डीएनए क्षति प्रतिक्रिया तंत्रों के डाउनरेगुलेशन और/या नुकसान की ओर ले जाता है, और इसलिए डीएनए मरम्मत और/या जीर्णता/क्रमादेशित कोशिका मृत्यु का नुकसान होता है।^[91] प्रयोगात्मक माउस मॉडल में, डबल-स्ट्रैंड ब्रेक प्रतिक्रिया काइनेज एटैक्सिया टेलांगेक्टेसिया (ATM सेरीन/थ्रेओनीन काइनेज) को बाधित करने के लिए शॉर्ट हेयरपिन RNA (shRNA) का उपयोग करने के बाद डीएनए क्षति प्रतिक्रिया-मध्यस्थ सेल जीर्णता का नुकसान देखा गया, जिससे ट्यूमर का आकार और आक्रामकता बढ़ गई।^[89] डीएनए मरम्मत तंत्र में वंशानुगत दोषों के साथ पैदा हुए मनुष्यों (उदाहरण के लिए, ली-फ्रौमेनी सिंड्रोम) में कैंसर का जोखिम अधिक होता है।^[92]

डीएनए क्षति प्रतिक्रिया उत्परिवर्तन की व्यापकता कैंसर के प्रकारों में भिन्न होती है; उदाहरण के लिए, 30% स्तन आक्रामक कार्सिनोमा में समजात पुनर्संयोजन में शामिल जीनों में उत्परिवर्तन होते हैं।^[87] कैंसर में, सभी डीएनए क्षति प्रतिक्रिया तंत्रों (बेस एक्सिशन रिपेयर (BER), न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर (NER), डीएनए मिसमैच रिपेयर (MMR), समजात पुनर्संयोजन मरम्मत (HR), नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (NHEJ) और ट्रांसलेजन डीएनए संश्लेषण (TLS)) में डाउनरेगुलेशन देखा जाता है।^[93] डीएनए क्षति मरम्मत जीनों के उत्परिवर्तन के साथ-साथ, उन जीनों में भी उत्परिवर्तन उत्पन्न होते हैं जो डीएनए मरम्मत होने के लिए पर्याप्त समय देने के लिए कोशिका चक्र को रोकने के लिए जिम्मेदार होते हैं, और कुछ जीन डीएनए क्षति मरम्मत और कोशिका चक्र चेकपॉइंट नियंत्रण दोनों में शामिल होते हैं, उदाहरण के लिए ATM और चेकपॉइंट काइनेज 2 (CHEK2) - एक ट्यूमर सप्रेसर जो अक्सर गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर में अनुपस्थित या डाउनरेगुलेटेड होता है।^[94]

डीएनए क्षति प्रतिक्रिया मार्गों में शामिल जीन और कैंसर में अक्सर उत्परिवर्तित होने वाले जीन
	HR^[a]	NHEJ^[b]	SSA^[c]	FA^[d]	BER^[e]	NER^[f]	MMR^[g]
ATM
ATR
PAXIP
RPA
BRCA1
BRCA2
RAD51
RFC
XRCC1
PCNA
PARP1
ERCC1
MSH3
↑ समजात पुनर्संयोजन (homologous recombination) ↑ नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (non-homologous end joining) ↑ सिंगल-स्ट्रैंड एनीलिंग (single-strand annealing) ↑ फैनकोनी एनीमिया मार्ग (fanconi anemia pathway) ↑ बेस एक्सिशन रिपेयर (base excision repair) ↑ न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर (nucleotide excision repair) ↑ मिसमैच रिपेयर (mismatch repair)

कैंसर में एपिजेनेटिक डीएनए रिपेयर दोष

शास्त्रीय रूप से, कैंसर को बीमारियों के एक समूह के रूप में देखा गया है जो प्रगतिशील आनुवंशिक असामान्यताओं द्वारा संचालित होते हैं जिनमें ट्यूमर-सप्रेसर जीन और ऑन्कोजीन में उत्परिवर्तन, और गुणसूत्र विपथन शामिल हैं। हालांकि, यह स्पष्ट हो गया है कि कैंसर एपिजेनेटिक परिवर्तनों (epigenetic alterations) द्वारा भी संचालित होता है।^[95]

एपिजेनेटिक परिवर्तन जीनोम के कार्यात्मक रूप से प्रासंगिक संशोधनों को संदर्भित करते हैं जिनमें न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम में परिवर्तन शामिल नहीं होता है। ऐसे संशोधनों के उदाहरण डीएनए मिथाइलेशन (हाइपरमिथाइलेशन और हाइपोमिथाइलेशन) और हिस्टोन संशोधन में परिवर्तन हैं,^[96] गुणसूत्र वास्तुकला में परिवर्तन (HMGA2 या HMGA1 जैसे प्रोटीनों की अनुचित अभिव्यक्ति के कारण)^[97] और माइक्रोआरएनए द्वारा होने वाले परिवर्तन। इनमें से प्रत्येक एपिजेनेटिक परिवर्तन अंतर्निहित डीएनए अनुक्रम को बदले बिना जीन अभिव्यक्ति को विनियमित करने का कार्य करता है। ये परिवर्तन आमतौर पर कोशिका विभाजनों के माध्यम से बने रहते हैं, कई कोशिका पीढ़ियों तक चलते हैं, और इन्हें एपिम्यूटेशन (उत्परिवर्तन के समकक्ष) माना जा सकता है।

जबकि कैंसर में बड़ी संख्या में एपिजेनेटिक परिवर्तन पाए जाते हैं, डीएनए मरम्मत जीनों में एपिजेनेटिक परिवर्तन, जो डीएनए मरम्मत प्रोटीनों की कम अभिव्यक्ति का कारण बनते हैं, विशेष रूप से महत्वपूर्ण प्रतीत होते हैं। ऐसे परिवर्तन कैंसर की प्रगति में जल्दी होने वाले माने जाते हैं और कैंसर की विशिष्ट आनुवंशिक अस्थिरता का एक संभावित कारण होने की संभावना है।^[98]^[99]^[100] प्रत्यक्ष प्रमोटर मिथाइलेशन या मरम्मत जीनों के हिस्टोन-संबद्ध साइलेंसिंग के अलावा, क्रोमेटिन रीमॉडलिंग कॉम्प्लेक्स में दोष भी डीएनए मरम्मत क्षमता को खराब कर सकते हैं। विशेष रूप से, SWI/SNF क्रोमेटिन-रीमॉडलिंग कॉम्प्लेक्स को समजात पुनर्संयोजन (HR) और नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (NHEJ) दोनों को बढ़ावा देकर डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत में भाग लेते हुए दिखाया गया है। ये कॉम्प्लेक्स क्षति के स्थलों पर क्रोमेटिन पहुंच को विनियमित करके और डबल-स्ट्रैंड ब्रेक पर RAD51, KU70 और KU80 सहित आवश्यक मरम्मत कारकों की भर्ती को सक्षम करके डीएनए मरम्मत की सुविधा प्रदान करते हैं। ऐसे क्रोमेटिन-आधारित तंत्र दर्शाते हैं कि कैसे एपिजेनेटिक डिसरेगुलेशन सीधे कोशकीय डीएनए मरम्मत मार्गों को प्रभावित कर सकता है और जीनोमिक अस्थिरता में योगदान दे सकता है।^[101]

डीएनए मरम्मत जीनों की कम अभिव्यक्ति डीएनए मरम्मत में कमी का कारण बनती है। जब डीएनए मरम्मत में कमी होती है तो डीएनए क्षति कोशिकाओं में सामान्य से अधिक स्तर पर बनी रहती है और ये अतिरिक्त क्षतियां उत्परिवर्तन या एपिम्यूटेशन की बढ़ती आवृत्तियों का कारण बनती हैं। डीएनए मिसमैच मरम्मत या समजात पुनर्संयोजन मरम्मत (HRR) में दोषपूर्ण कोशिकाओं में उत्परिवर्तन दर काफी बढ़ जाती है।^[102]^[103]^[104] HRR दोषपूर्ण कोशिकाओं में गुणसूत्र पुनर्व्यवस्था और एन्यूप्लोइडी भी बढ़ जाती है।^[105]

डीएनए क्षति का उच्च स्तर न केवल बढ़े हुए उत्परिवर्तन का कारण बनता है, बल्कि बढ़े हुए एपिम्यूटेशन का भी कारण बनता है। डीएनए डबल स्ट्रैंड ब्रेक की मरम्मत के दौरान, या अन्य डीएनए क्षति की मरम्मत के दौरान, मरम्मत के अधूरे साफ किए गए स्थल एपिजेनेटिक जीन साइलेंसिंग का कारण बन सकते हैं।^[106]^[107]

वंशानुगत उत्परिवर्तन के कारण डीएनए मरम्मत प्रोटीनों की दोषपूर्ण अभिव्यक्ति कैंसर के बढ़ते जोखिम का कारण बन सकती है। 34 डीएनए मरम्मत जीनों में से किसी में भी वंशानुगत हानि वाले व्यक्तियों (देखें लेख DNA repair-deficiency disorder) में कैंसर का जोखिम बढ़ जाता है, कुछ दोषों के कारण कैंसर की 100% आजीवन संभावना होती है (जैसे p53 उत्परिवर्तन)।^[108] हालांकि, ऐसे जर्मलाइन उत्परिवर्तन (जो अत्यधिक मर्मभेदी कैंसर सिंड्रोम का कारण बनते हैं) केवल लगभग 1 प्रतिशत कैंसर का कारण हैं।^[109]

डीएनए रिपेयर जीनों में एपिम्यूटेशन की आवृत्तियाँ

डीएनए मरम्मत एंजाइमों में कमियाँ कभी-कभी डीएनए मरम्मत जीन में नए उत्पन्न होने वाले दैहिक उत्परिवर्तन के कारण होती हैं, लेकिन बहुत अधिक बार एपिजेनेटिक परिवर्तनों के कारण होती हैं जो डीएनए मरम्मत जीनों की अभिव्यक्ति को कम या मौन (silence) कर देते हैं। उदाहरण के लिए, जब 113 कोलोरेक्टल कैंसर की क्रम में जांच की गई, तो केवल चार में डीएनए मरम्मत जीन MGMT में मिसेंस उत्परिवर्तन था, जबकि अधिकांश में MGMT प्रमोटर क्षेत्र के मिथाइलेशन (एक एपिजेनेटिक परिवर्तन) के कारण कम MGMT अभिव्यक्ति थी।^[110] पांच अलग-अलग अध्ययनों में पाया गया कि 40% से 90% कोलोरेक्टल कैंसर में MGMT प्रमोटर क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण कम MGMT अभिव्यक्ति होती है।^[111]^[112]^[113]^[114]^[115]

इसी तरह, मिसमैच मरम्मत-दोषपूर्ण कोलोरेक्टल कैंसर के 119 मामलों में से, जिनमें डीएनए मरम्मत जीन PMS2 अभिव्यक्ति की कमी थी, PMS2 जीन में उत्परिवर्तन के कारण 6 में PMS2 की कमी थी, जबकि 103 मामलों में PMS2 अभिव्यक्ति की कमी थी क्योंकि इसका पेयरिंग पार्टनर MLH1 प्रमोटर मिथाइलेशन के कारण दमित था (MLH1 की अनुपस्थिति में PMS2 प्रोटीन अस्थिर होता है)।^[116] अन्य 10 मामलों में, PMS2 अभिव्यक्ति की हानि संभवतः माइक्रोआरएनए, miR-155 के एपिजेनेटिक ओवरएक्सप्रेशन के कारण थी, जो MLH1 को डाउन-रेगुलेट करता है।^[117]

एक और उदाहरण में, विभिन्न कैंसर (जैसे स्तन, डिम्बग्रंथि, कोलोरेक्टल और सिर और गर्दन) में एपिजेनेटिक दोष पाए गए। फासिस्टा आदि द्वारा मूल्यांकन किए गए 49 कोलन कैंसर के अधिकांश में ERCC1, XPF या PMS2 की अभिव्यक्ति में दो या तीन कमियां एक साथ होती हैं।^[118]

इस खंड में चार्ट कुछ बार-बार होने वाले डीएनए हानिकारक एजेंटों, उनके द्वारा होने वाले डीएनए घावों के उदाहरणों और इन डीएनए क्षतियों से निपटने वाले मार्गों को दिखाता है। कम से कम 169 एंजाइम या तो सीधे डीएनए मरम्मत में कार्यरत हैं या डीएनए मरम्मत प्रक्रियाओं को प्रभावित करते हैं।^[119] इनमें से, 83 सीधे चार्ट में सचित्र 5 प्रकार की डीएनए क्षतियों की मरम्मत में कार्यरत हैं।

इन मरम्मत प्रक्रियाओं के केंद्र में कुछ अधिक अच्छी तरह से अध्ययन किए गए जीन चार्ट में दिखाए गए हैं। लाल, भूरे या सियान रंग में दिखाए गए जीन पदनाम विभिन्न प्रकार के कैंसर में अक्सर एपिजेनेटिक रूप से बदले गए जीनों को दर्शाते हैं। लाल, भूरे या सियान द्वारा हाइलाइट किए गए प्रत्येक जीन पर विकिपीडिया लेख एपिजेनेटिक परिवर्तन (परिवर्तनों) और कैंसर (कैंसरों) का वर्णन करते हैं जिनमें ये एपिम्यूटेशन पाए जाते हैं। समीक्षा लेख,^[120] और व्यापक प्रयोगात्मक सर्वेक्षण लेख^[121]^[122] भी कैंसर में इनमें से अधिकांश एपिजेनेटिक डीएनए मरम्मत कमियों का दस्तावेजीकरण करते हैं।

लाल-हाइलाइट किए गए जीन विभिन्न कैंसर में एपिजेनेटिक तंत्रों द्वारा अक्सर कम या मौन (silent) हो जाते हैं। जब इन जीनों की अभिव्यक्ति कम या अनुपस्थित होती है, तो डीएनए क्षति जमा हो सकती है। इन क्षतियों के पार प्रतिकृति त्रुटियाँ (देखें ट्रांसलेजन संश्लेषण) बढ़े हुए उत्परिवर्तन और अंततः कैंसर का कारण बन सकती हैं। सटीक डीएनए मरम्मत मार्गों में डीएनए मरम्मत जीनों का एपिजेनेटिक दमन कार्सिनोजेनेसिस के केंद्र में प्रतीत होता है।

दो भूरे रंग से हाइलाइट किए गए जीन RAD51 और BRCA2, समजात पुनर्संयोजन मरम्मत के लिए आवश्यक हैं। वे कभी-कभी एपिजेनेटिक रूप से ओवर-एक्सप्रेस होते हैं और कभी-कभी कुछ कैंसर में अंडर-एक्सप्रेस होते हैं। जैसा कि RAD51 और BRCA2 पर विकिपीडिया लेखों में संकेत दिया गया है, ऐसे कैंसर में आमतौर पर अन्य डीएनए मरम्मत जीनों में एपिजेनेटिक कमियां होती हैं। इन मरम्मत कमियों के कारण संभवतः अपूरणीय डीएनए क्षति बढ़ जाएगी। इन कैंसर में देखी गई RAD51 और BRCA2 की ओवर-एक्सप्रेशन क्षतिपूर्ति करने वाले RAD51 या BRCA2 ओवर-एक्सप्रेशन के लिए चयनात्मक दबावों को प्रतिबिंबित कर सकती है और ऐसी अतिरिक्त डीएनए क्षतियों से कम से कम आंशिक रूप से निपटने के लिए समजात पुनर्संयोजन मरम्मत में वृद्धि कर सकती है। उन मामलों में जहां RAD51 या BRCA2 कम व्यक्त होते हैं, यह स्वयं बढ़े हुए अपूरणीय डीएनए क्षति का कारण बनेगा। इन क्षतियों के पार प्रतिकृति त्रुटियाँ (देखें ट्रांसलेजन संश्लेषण) बढ़े हुए उत्परिवर्तन और कैंसर का कारण बन सकती हैं, ताकि RAD51 या BRCA2 का कम अभिव्यक्ति अपने आप में कार्सिनोजेनिक होगा।

सियान-हाइलाइट किए गए जीन माइक्रोहोमोलॉजी-मीडिएटेड एंड जॉइनिंग (MMEJ) मार्ग में हैं और कैंसर में अप-रेगुलेटेड हैं। MMEJ डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के लिए एक अतिरिक्त त्रुटि-संभावित गलत मरम्मत मार्ग है। डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की MMEJ मरम्मत में, दोनों युग्मित स्ट्रैंड के बीच 5-25 पूरक बेस पेयर की समरूपता स्ट्रैंड को संरेखित करने के लिए पर्याप्त है, लेकिन बेमेल सिरे (flaps) आमतौर पर मौजूद होते हैं। MMEJ उन अतिरिक्त न्यूक्लियोटाइड (flaps) को हटा देता है जहां स्ट्रैंड जुड़े होते हैं, और फिर एक बरकरार डीएनए डबल हेलिक्स बनाने के लिए स्ट्रैंड को लिगेट करता है। MMEJ में लगभग हमेशा कम से कम एक छोटा विलोपन शामिल होता है, ताकि यह एक उत्परिवर्तजन मार्ग हो।^[33] FEN1, MMEJ में फ्लैप एंडोन्यूक्लिएज, प्रमोटर हाइपोमिथाइलेशन द्वारा एपिजेनेटिक रूप से बढ़ाया जाता है और स्तन,^[123] प्रोस्टेट,^[124] पेट,^[125]^[126] न्यूरोब्लास्टोमा,^[127] अग्न्याशय,^[128] और फेफड़ों के अधिकांश कैंसर में अत्यधिक व्यक्त होता है।^[129] PARP1 भी ओवर-एक्सप्रेस होता है जब इसके प्रमोटर क्षेत्र ETS साइट को एपिजेनेटिक रूप से हाइपोमिथाइलेट किया जाता है, और यह एंडोमेट्रियल कैंसर और BRCA-उत्परिवर्तित सीरस डिम्बग्रंथि कैंसर की प्रगति में योगदान देता है।^[130]^[131] MMEJ मार्ग में अन्य जीन भी कई कैंसर में ओवर-एक्सप्रेस होते हैं (सारांश के लिए MMEJ देखें), और सियान में भी दिखाए गए हैं।

मानव दैहिक कोशिकाओं में डीएनए रिपेयर का जीनोम-व्यापी वितरण

मानव जीनोम के विभिन्न क्षेत्रों में डीएनए मरम्मत मार्गों की विभेदक गतिविधि ट्यूमर जीनोम के भीतर उत्परिवर्तन को बहुत असमान रूप से वितरित करने का कारण बनती है।^[132]^[133] विशेष रूप से, मानव जीनोम के जीन-समृद्ध, प्रारंभिक-प्रतिकृति क्षेत्र जीन-गरीब, विलंबित-प्रतिकृति हेटेरोक्रोमेटिन की तुलना में कम उत्परिवर्तन आवृत्तियों का प्रदर्शन करते हैं। इसके पीछे एक तंत्र में हिस्टोन संशोधन H3K36me3 शामिल है, जो मिसमैच मरम्मत प्रोटीनों की भर्ती कर सकता है, जिससे H3K36me3-चिह्नित क्षेत्रों में उत्परिवर्तन दर कम हो जाती है।^[134]^[135] एक अन्य महत्वपूर्ण तंत्र न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर से संबंधित है, जिसे प्रतिलेखन मशीनरी द्वारा भर्ती किया जा सकता है, जिससे सक्रिय जीन और अन्य खुले क्रोमेटिन क्षेत्रों में दैहिक उत्परिवर्तन दर कम हो जाती है।^[133]^[136]

डीएनए रिपेयर के कारण एपिजेनेटिक परिवर्तन

डीएनए को होने वाली क्षति बहुत आम है और लगातार मरम्मत की जा रही है। एपिजेनेटिक परिवर्तन ऑक्सीडेटिव क्षति या डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की डीएनए मरम्मत के साथ हो सकते हैं। मानव कोशिकाओं में, ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति दिन में लगभग 10,000 बार होती है और दैहिक प्रतिकृति कोशिकाओं में एक कोशिका चक्र में लगभग 10 से 50 बार डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक होते हैं (देखें DNA damage (naturally occurring))। डीएनए मरम्मत का चयनात्मक लाभ कोशिका को डीएनए क्षति के सामने जीवित रहने की अनुमति देना है। डीएनए मरम्मत के साथ होने वाले एपिजेनेटिक परिवर्तनों का चयनात्मक लाभ स्पष्ट नहीं है।

ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति की मरम्मत एपिजेनेटिक मार्करों को बदल सकती है

स्थिर अवस्था में (अंतर्जात क्षति होने और मरम्मत किए जाने के साथ), औसत स्तनधारी कोशिका डीएनए में लगभग 2,400 ऑक्सीडेटिव रूप से क्षतिग्रस्त गुआनाइन होते हैं जो 8-ऑक्सो-2'-डीऑक्सीगुआनोसिन (8-OHdG) बनाते हैं।^[137] 8-OHdG डीएनए में सामान्य रूप से मौजूद ऑक्सीडेटिव क्षतियों का लगभग 5% हिस्सा है।^[138] ऑक्सीकृत गुआनाइन डीएनए में सभी गुआनाइन के बीच यादृच्छिक रूप से नहीं होते हैं। मिथाइलेटेड CpG साइट (एक साइटोसिन जिसके बाद गुआनाइन उसकी 5' → 3' दिशा में होता है और जहां साइटोसिन मिथाइलेटेड होता है (5-mCpG)) पर गुआनाइन के लिए एक अनुक्रम वरीयता होती है।^[139] एक 5-mCpG साइट में गुआनाइन ऑक्सीकरण के लिए सबसे कम आयनीकरण क्षमता होती है।

ऑक्सीकृत गुआनाइन में मिसपेयरिंग क्षमता होती है और यह उत्परिवर्तजन है।^[141] ऑक्सोगुआनाइन ग्लाइकोसिलेज (OGG1) डीएनए मरम्मत के दौरान ऑक्सीकृत गुआनाइन को हटाने के लिए जिम्मेदार प्राथमिक एंजाइम है। OGG1 कुछ ही सेकंड में 8-OHdG को ढूंढ लेता है और उससे जुड़ जाता है।^[142] हालांकि, OGG1 तुरंत 8-OHdG को बाहर नहीं निकालता है। HeLa कोशिकाओं में 8-OHdG का आधा अधिकतम निष्कासन 30 मिनट में होता है,^[143] और विकिरणित चूहों में, चूहे के लीवर में प्रेरित 8-OHdGs को 11 मिनट के अर्ध-जीवन के साथ हटा दिया जाता है।^[138]

जब OGG1 एक मिथाइलेटेड CpG साइट के भीतर एक ऑक्सीकृत गुआनाइन पर मौजूद होता है तो यह TET1 को 8-OHdG घाव की ओर आकर्षित करता है (चित्र देखें)। यह TET1 को आसन्न मिथाइलेटेड साइटोसिन को डिमिथाइलेट करने की अनुमति देता है। साइटोसिन का डिमिथाइलेशन एक एपिजेनेटिक परिवर्तन है।^[144]

एक उदाहरण के रूप में, जब मानव स्तन उपकला कोशिकाओं को छह घंटे के लिए H₂O₂ के साथ उपचारित किया गया था, तो डीएनए में 8-OHdG लगभग 3.5 गुना बढ़ गया और इससे जीनोम में 5-मिथाइलसाइटोसिन का लगभग 80% डिमिथाइलेशन हुआ। TET एंजाइम गतिविधि द्वारा जीन प्रमोटर में CpGs का डिमिथाइलेशन दूत आरएनए में जीन के प्रतिलेखन को बढ़ाता है।^[145] H₂O₂ के साथ उपचारित कोशिकाओं में, एक विशेष जीन, BACE1 की जांच की गई। BACE1 CpG आइलैंड के मिथाइलेशन स्तर को कम किया गया (एक एपिजेनेटिक परिवर्तन) और इससे BACE1 दूत आरएनए की अभिव्यक्ति में लगभग 6.5 गुना वृद्धि हुई।

जबकि H₂O₂ के साथ छह घंटे का इनक्यूबेशन 5-mCpG साइटों के काफी डिमिथाइलेशन का कारण बनता है, H₂O₂ इनक्यूबेशन के कम समय अन्य एपिजेनेटिक परिवर्तनों को बढ़ावा देते प्रतीत होते हैं। 30 मिनट के लिए H₂O₂ के साथ कोशिकाओं का उपचार मिसमैच रिपेयर प्रोटीन हेटेरोडायमर MSH2-MSH6 को ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति के कुछ प्रकार के स्थलों पर डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेस 1 (DNMT1) की भर्ती करने का कारण बनता है।^[146] यह इन स्थानों पर साइटोसिन के बढ़े हुए मिथाइलेशन (एपिजेनेटिक परिवर्तन) का कारण बन सकता है।

जियांग आदि ने HEK 293 कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति पैदा करने वाले एजेंटों, (पोटेशियम ब्रोमेट (KBrO3) या पोटेशियम क्रोमेट (K2CrO4)) के साथ उपचारित किया। ऑक्सीडेटिव क्षति की बेस एक्सिशन रिपेयर (BER) डीएनए मरम्मत एंजाइम पोलीमरेज बीटा के ऑक्सीकृत गुआनाइन पर स्थानीयकरण के साथ हुई। पोलीमरेज बीटा ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति की शॉर्ट-पैच BER में मुख्य मानव पोलीमरेज है। जियांग आदि ने यह भी पाया कि पोलीमरेज बीटा ने BER मरम्मत स्थलों पर डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेस प्रोटीन DNMT3b की भर्ती की। फिर उन्होंने BRCA1 जीन के प्रमोटर क्षेत्र और प्रारंभिक प्रतिलेखन क्षेत्र सहित डीएनए के एक छोटे से क्षेत्र में एकल न्यूक्लियोटाइड स्तर पर मिथाइलेशन पैटर्न का मूल्यांकन किया। ब्रोमेट से होने वाली ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति ने अध्ययन किए गए डीएनए के क्षेत्र के भीतर CpG साइटों पर डीएनए मिथाइलेशन पैटर्न को संशोधित किया (एपिजेनेटिक परिवर्तन किए)। अनुपचारित कोशिकाओं में, BRCA1 जीन के -189, -134, -29, -19, +16, और +19 पर स्थित CpGs में मिथाइलेटेड साइटोसिन थे (जहां क्रमांकन दूत आरएनए प्रतिलेखन शुरुआत स्थल से है, और नकारात्मक संख्याएं अपस्ट्रीम प्रमोटर क्षेत्र में न्यूक्लियोटाइड दर्शाती हैं)। ब्रोमेट उपचार-प्रेरित ऑक्सीकरण के परिणामस्वरूप -189, -134, +16 और +19 पर साइटोसिन मिथाइलेशन का नुकसान हुआ, जबकि डीएनए मरम्मत की अनुमति देने के बाद -80, -55, -21 और +8 पर स्थित CpGs पर नया मिथाइलेशन भी हुआ।

समजात पुनर्संयोजन मरम्मत एपिजेनेटिक मार्करों को बदलती है

कम से कम चार लेख डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के स्थलों पर डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेस 1 (DNMT1) की भर्ती की रिपोर्ट करते हैं।^[106]^[147]^[148]^[149] डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की समजात पुनर्संयोजन मरम्मत (HR) के दौरान, DNMT1 की भागीदारी डीएनए के दो मरम्मत किए गए स्ट्रैंड में मिथाइलेटेड साइटोसिन के विभिन्न स्तरों का कारण बनती है। मरम्मत किए गए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के डाउनस्ट्रीम लगभग 21 CpG साइटों पर एक स्ट्रैंड बार-बार मिथाइलेटेड हो जाता है। अन्य डीएनए स्ट्रैंड लगभग छह CpG साइटों पर मिथाइलेशन खो देता है जो पहले डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के डाउनस्ट्रीम मिथाइलेटेड थे, साथ ही लगभग पांच CpG साइटों पर मिथाइलेशन खो देता है जो पहले डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के अपस्ट्रीम मिथाइलेटेड थे। जब गुणसूत्र की प्रतिकृति बनाई जाती है, तो यह एक संतति गुणसूत्र को जन्म देता है जो पिछले ब्रेक साइट के डाउनस्ट्रीम भारी मिथाइलेटेड होता है और एक जो पिछले ब्रेक साइट के अपस्ट्रीम और डाउनस्ट्रीम दोनों क्षेत्रों में अनमिथाइलेटेड होता है। उस जीन के संबंध में जो डबल-स्ट्रैंड ब्रेक द्वारा तोड़ा गया था, संतति कोशिकाओं में से आधे उस जीन को उच्च स्तर पर व्यक्त करती हैं और संतति कोशिकाओं के दूसरे आधे हिस्से में उस जीन की अभिव्यक्ति दमित होती है। जब इन कोशिकाओं के क्लोन तीन साल तक बनाए रखे गए, तो उस समय अवधि के दौरान नए मिथाइलेशन पैटर्न बनाए रखे गए।^[150]

CRISPR-मध्यस्थ समजात-निर्देशित पुनर्संयोजन सम्मिलन वाले चूहों में उनके जीनोम में डबल-स्ट्रैंड ब्रेक-संबद्ध सम्मिलन के भीतर CpG साइटों के बढ़े हुए मिथाइलेशन की एक बड़ी संख्या थी।^[151]

नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग कुछ एपिजेनेटिक मार्कर परिवर्तनों का कारण बन सकती है

डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (NHEJ) मरम्मत मरम्मत किए गए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के डाउनस्ट्रीम पहले से मौजूद साइटोसिन डीएनए मिथाइलेशन के डिमिथाइलेशन की एक छोटी संख्या का कारण बन सकती है। एलेन आदि द्वारा आगे के काम ने दिखाया कि एक कोशिका में डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के NHEJ से कुछ संतति कोशिकाओं को प्रारंभिक डबल-स्ट्रैंड ब्रेक को आश्रय देने वाले जीन की दमित अभिव्यक्ति हो सकती है और कुछ संतति को NHEJ मरम्मत से जुड़े एपिजेनेटिक परिवर्तनों के कारण उस जीन की उच्च अभिव्यक्ति हो सकती है। एक जीन में डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक की NHEJ मरम्मत के बाद उस जीन के दमन का कारण बनने वाले एपिजेनेटिक परिवर्तनों की आवृत्ति लगभग 0.9% हो सकती है।^[106]

क्रम-विकास

डीएनए रिपेयर की बुनियादी प्रक्रियाएं प्राक्केन्द्रकी और सुकेन्द्रिक दोनों के बीच और यहां तक कि बैक्टीरियोफेज (जीवाणुओं को संक्रमित करने वाले विषाणु) के बीच भी अत्यधिक संरक्षित हैं; हालांकि, अधिक जटिल जीनोम वाले अधिक जटिल जीवों में तदनुरूप अधिक जटिल मरम्मत तंत्र होते हैं।^[152] प्रासंगिक रासायनिक प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करने के लिए बड़ी संख्या में प्रोटीन संरचनात्मक रूपांकनों की क्षमता ने विकास के दौरान मरम्मत तंत्र के विस्तार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाई है। डीएनए रिपेयर के विकास से संबंधित परिकल्पनाओं की अत्यंत विस्तृत समीक्षा के लिए, देखें।^[153]

जीवाश्म रिकॉर्ड इंगित करता है कि एक-कोशिका वाले जीवन ने प्रीकैम्ब्रियन काल के दौरान किसी बिंदु पर ग्रह पर पनपना शुरू किया था, हालांकि आधुनिक जीवन पहली बार कब उभरा यह स्पष्ट नहीं है। न्यूक्लिक एसिड आनुवंशिक जानकारी को एनकोड करने का एकमात्र और सार्वभौमिक साधन बन गया, जिसके लिए डीएनए रिपेयर तंत्र की आवश्यकता थी जो अपने बुनियादी रूप में सभी मौजूदा जीवन रूपों द्वारा उनके सामान्य पूर्वज से विरासत में मिला है। प्रकाश-संश्लेषण करने वाले जीवों के कारण पृथ्वी के ऑक्सीजन युक्त वातावरण (जिसे "ऑक्सीजन तबाही" के रूप में जाना जाता है) के उभरने के साथ-साथ ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण के कारण कोशिका में संभावित रूप से हानिकारक मुक्त मूलकों की उपस्थिति ने डीएनए रिपेयर तंत्र के विकास को आवश्यक बना दिया जो विशेष रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव द्वारा प्रेरित क्षति के प्रकारों का मुकाबला करने के लिए कार्य करते हैं। हालांकि, यह किस तंत्र से हुआ, यह स्पष्ट नहीं है।

विकासवादी परिवर्तन की दर

कुछ अवसरों पर, डीएनए क्षति की मरम्मत नहीं की जाती है या एक त्रुटि-प्रवण तंत्र द्वारा मरम्मत की जाती है जिसके परिणामस्वरूप मूल अनुक्रम से परिवर्तन होता है। जब ऐसा होता है, तो उत्परिवर्तन कोशिका की संतति के जीनोम में फैल सकते हैं। यदि ऐसी घटना एक जर्म लाइन कोशिका में होती है जो अंततः एक युग्मक का उत्पादन करेगी, तो उत्परिवर्तन जीव की संतान को पारित होने की क्षमता रखता है। किसी विशेष प्रजाति (या, किसी विशेष जीन में) विकास की दर उत्परिवर्तन की दर का एक कार्य है। परिणामस्वरूप, डीएनए रिपेयर तंत्र की दर और सटीकता का विकासवादी परिवर्तन की प्रक्रिया पर प्रभाव पड़ता है।^[154] डीएनए क्षति सुरक्षा और मरम्मत जीन विनियमन द्वारा और युग्मविकल्पी (alleles) के पुनर्संयोजन और चयन द्वारा अनुकूलन की दर को प्रभावित नहीं करती है। दूसरी ओर, डीएनए क्षति मरम्मत और सुरक्षा अपूरणीय, लाभप्रद, कोड विस्तार, वंशानुगत उत्परिवर्तन के संचय की दर को प्रभावित करती है, और नई कार्यात्मकताओं वाले जीवों के जीनोम के विस्तार के लिए विकासवादी तंत्र को धीमा कर देती है। विकास क्षमता और उत्परिवर्तन मरम्मत और सुरक्षा के बीच तनाव को और अधिक जांच की आवश्यकता है।

प्रौद्योगिकी

2012 में क्लस्टर्ड रेगुलरली इंटरस्पेस्ड शॉर्ट पालिंड्रोमिक रिपीट (संक्षिप्त में CRISPR-Cas9) नाम की एक तकनीक की खोज की गई थी। नई तकनीक आणविक जीवविज्ञान प्रशिक्षण वाले किसी भी व्यक्ति को एक विशिष्ट बिंदु पर डीएनए क्षति को प्रेरित करके और फिर नए जीन डालने के लिए डीएनए मरम्मत तंत्र को बदलकर किसी भी प्रजाति के जीन को सटीकता के साथ बदलने की अनुमति देती है। यह अन्य तकनीकों की तुलना में सस्ता, अधिक कुशल और अधिक सटीक है। CRISPR–Cas9 की मदद से, डीएनए अनुक्रम में भागों को हटाकर, जोड़कर या बदलकर वैज्ञानिकों द्वारा जीनोम के कुछ हिस्सों को संपादित किया जा सकता है।

इन्हें भी देखें

जीव विज्ञान प्रवेशद्वार

तेजी से बुढ़ापा लाने वाली बीमारी
एजिंग डीएनए
कोशिका चक्र
डीएनए क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली)
उम्र बढ़ने का डीएनए क्षति सिद्धांत
डीएनए प्रतिकृति
प्रत्यक्ष डीएनए क्षति
त्रुटि संसूचन और सुधार
जीन चिकित्सा
मानव सूत्रकणिकाई आनुवंशिकी
अप्रत्यक्ष डीएनए क्षति
जीवन विस्तार
प्रोजेरिया
REPAIRtoire
SiDNA
वैज्ञानिक पत्रिका DNA Repair (Mutation Research के अंतर्गत)

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बाहरी कड़ियाँ

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रोजवेल पार्क कैंसर संस्थान डीएनए रिपेयर व्याख्यान
मानव डीएनए रिपेयर जीनों की एक व्यापक सूची
कुछ डीएनए मरम्मत एंजाइमों की 3D संरचनाएं
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डीएनए रिपेयर विशेष रुचि समूह
डीएनए रिपेयर Archived 12 फ़रवरी 2018 at the वेबैक मशीन
डीएनए क्षति और डीएनए रिपेयर
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साँचा:DNA repair

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[NHEJ-96] नॉन-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (non-homologous end joining)

[SSA-97] सिंगल-स्ट्रैंड एनीलिंग (single-strand annealing)

[FA-98] फैनकोनी एनीमिया मार्ग (fanconi anemia pathway)

[BER-99] बेस एक्सिशन रिपेयर (base excision repair)

[NER-100] न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर (nucleotide excision repair)

[MMR-101] मिसमैच रिपेयर (mismatch repair)

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