डीएनए प्रतिकृति

डीएनए प्रतिकृति वह जैविक प्रक्रिया है जिसके द्वारा एक कोशिका अपने डीएनए की सटीक प्रतियां बनाती है।^[1]^[2]^[3]^[4] यह प्रक्रिया सभी जीवों में होती है और जैविक विरासत, कोशिका विभाजन, और क्षतिग्रस्त ऊतकों के मरम्मत के लिए आवश्यक है। डीएनए प्रतिकृति यह सुनिश्चित करती है कि नव विभाजित संतति कोशिकाओं में से प्रत्येक को प्रत्येक डीएनए अणु की अपनी प्रति प्राप्त हो।^[5]

डीएनए आमतौर पर दोहरे-स्ट्रैंड के रूप में होता है, जो दो पूरक स्ट्रैंड्स से बना होता है, जो प्रत्येक स्ट्रैंड को बनाने वाले न्यूक्लियोटाइड्स के क्षार युग्मन द्वारा एक साथ जुड़े होते हैं। एक दोहरे-स्ट्रैंड वाले डीएनए अणु के दो रैखिक स्ट्रैंड आमतौर पर एक द्विकुंडलिनी के आकार में एक साथ मुड़ते हैं।^[6] प्रतिकृति के दौरान, दोनों स्ट्रैंड अलग हो जाते हैं, और मूल डीएनए अणु का प्रत्येक स्ट्रैंड फिर एक पूरक समकक्ष स्ट्रैंड के उत्पादन के लिए एक टेम्पलेट के रूप में कार्य करता है, एक प्रक्रिया जिसे अर्ध-संरक्षी प्रतिकृति कहा जाता है। परिणामस्वरूप, प्रत्येक प्रतिकृत डीएनए अणु एक मूल डीएनए स्ट्रैंड के साथ-साथ एक नए संश्लेषित स्ट्रैंड से बना होता है।^[7] कोशिकीय प्रूफ़रीडिंग और त्रुटि-जांच तंत्र डीएनए प्रतिकृति के लिए लगभग पूर्ण सटीकता सुनिश्चित करते हैं।^[8]^[9]

डीएनए प्रतिकृति आमतौर पर विशिष्ट स्थानों पर शुरू होती है जिन्हें प्रतिकृति का उद्गम कहा जाता है^[10] जो पूरे जीनोम में बिखरे होते हैं।^[11] उद्गम पर डीएनए का सुलझना एंजाइमों द्वारा किया जाता है जिन्हें हेलिकेस के रूप में जाना जाता है और इसके परिणामस्वरूप रेप्लिकेशन फोर्क उद्गम से दोनों दिशाओं में बढ़ते हैं। रेप्लिकेशन फोर्क के साथ कई प्रोटीन जुड़े होते हैं जो डीएनए संश्लेषण की शुरुआत और निरंतरता में मदद करते हैं। सबसे प्रमुख रूप से, डीएनए पॉलिमरेज उन न्यूक्लियोटाइड्स को शामिल करके नए स्ट्रैंड्स को संश्लेषित करता है जो टेम्पलेट स्ट्रैंड के न्यूक्लियोटाइड के पूरक होते हैं। डीएनए प्रतिकृति कोशिका चक्र की अंतरावस्था के S (संश्लेषण) चरण के दौरान होती है।^[12]

डीएनए प्रतिकृति in vitro (कृत्रिम रूप से, कोशिका के बाहर) भी की जा सकती है।^[13] कोशिकाओं से अलग किए गए डीएनए पॉलिमरेज और कृत्रिम डीएनए प्राइमर का उपयोग एक टेम्पलेट डीएनए अणु में ज्ञात अनुक्रमों पर डीएनए संश्लेषण शुरू करने के लिए किया जा सकता है। पॉलिमरेज शृंखला अभिक्रिया (PCR), ligase chain reaction (LCR), और transcription-mediated amplification (TMA) इस तकनीक के सामान्य उदाहरण हैं। मार्च 2021 में, शोधकर्ताओं ने सबूतों की सूचना दी जो बताते हैं कि अन्तरण आरएनए का एक प्रारंभिक रूप, जो आनुवंशिक कूट के अनुसार नए प्रोटीन के संश्लेषण (अनुवादन) का एक आवश्यक घटक है, स्वयं आदिम जीवन की प्रारंभिक अजीवात् जीवोत्पत्ति में एक प्रतिकृति अणु हो सकता था।^[14]^[15]

डीएनए संरचना

डीएनए एक दोहरे-स्ट्रैंड वाली संरचना है, जिसमें दोनों स्ट्रैंड एक साथ कुंडलित होकर विशिष्ट द्विकुंडलिनी बनाते हैं। डीएनए का प्रत्येक एकल स्ट्रैंड चार प्रकार के न्यूक्लियोटाइड्स की एक श्रृंखला है। डीएनए में न्यूक्लियोटाइड में एक डीऑक्सीराइबोज शर्करा, एक फॉस्फेट, और एक न्यूक्लियोबेस होता है। चार प्रकार के न्यूक्लियोटाइड चार न्यूक्लियोबेस के अनुरूप होते हैं: एडेनिन, साइटोसिन, ग्वानीन, और थायमिन, जिन्हें आमतौर पर क्रमशः A, C, G और T के रूप में संक्षिप्त किया जाता है। एडेनिन और ग्वानीन प्यूरिन^[16] न्यूक्लियोबेस हैं, जबकि साइटोसिन और थायमिन पिरिमिडिन हैं। ये न्यूक्लियोटाइड फॉस्फोडिएस्टर आबंध बनाते हैं, जो डीएनए द्विकुंडलिनी के फॉस्फेट-डीऑक्सीराइबोज बैकबोन का निर्माण करते हैं, जिसमें न्यूक्लियोबेस अंदर की ओर (यानी, विपरीत स्ट्रैंड की ओर) होते हैं। पूरक न्यूक्लियोबेस क्षार युग्म बनाने के लिए हाइड्रोजन आबंध के माध्यम से स्ट्रैंड्स के बीच मेल खाते हैं। एडेनिन थायमिन के साथ (दो हाइड्रोजन आबंध), और ग्वानीन साइटोसिन के साथ (तीन हाइड्रोजन आबंध) जुड़ता है।^[17]

डीएनए स्ट्रैंड्स की एक दिशात्मकता होती है, और एक स्ट्रैंड के विभिन्न सिरों को "3′ (थ्री-प्राइम) सिरा" और "5′ (फाइव-प्राइम) सिरा" कहा जाता है। परंपरा के अनुसार, यदि डीएनए के एक स्ट्रैंड का क्षार अनुक्रम दिया गया है, तो अनुक्रम का बायां सिरा 5′ सिरा है, जबकि अनुक्रम का दायां सिरा 3′ सिरा है। द्विकुंडलिनी के स्ट्रैंड प्रति-समानांतर होते हैं, जिनमें से एक 5′ से 3′ और विपरीत स्ट्रैंड 3′ से 5′ होता है। ये शब्द डीऑक्सीराइबोज अणु को बनाने वाले कार्बन परमाणुओं की संख्या बताने की रासायनिक परंपरा को संदर्भित करते हैं और उस विशिष्ट कार्बन परमाणु को इंगित करते हैं जिससे श्रृंखला में अगला फॉस्फेट जुड़ता है। दिशात्मकता के डीएनए संश्लेषण में परिणाम होते हैं, क्योंकि डीएनए पॉलिमरेज डीएनए के 3′ सिरे पर न्यूक्लियोटाइड जोड़कर केवल एक ही दिशा में डीएनए को संश्लेषित कर सकता है।^[18]

डीएनए में पूरक क्षारों की जोड़ी (हाइड्रोजन आबंध के माध्यम से) का अर्थ है कि प्रत्येक स्ट्रैंड के भीतर मौजूद जानकारी अतिरिक्त है। फॉस्फोडिएस्टर (इंट्रा-स्ट्रैंड) आबंध हाइड्रोजन (इंटर-स्ट्रैंड) आबंधों की तुलना में अधिक मजबूत होते हैं। फॉस्फोडिएस्टर आबंधों का वास्तविक कार्य एक न्यूक्लियोटाइड के 5' कार्बन परमाणु को दूसरे न्यूक्लियोटाइड के 3' कार्बन परमाणु से जोड़ना है, जबकि हाइड्रोजन आबंध डीएनए द्विकुंडलिनी को हेलिक्स अक्ष के पार स्थिर करते हैं लेकिन अनुदैर्ध्य अक्ष की दिशा में नहीं।^[19] इससे स्ट्रैंड्स को एक-दूसरे से अलग करना संभव हो जाता है। इसलिए एकल स्ट्रैंड पर न्यूक्लियोटाइड का उपयोग नए संश्लेषित साथी स्ट्रैंड पर न्यूक्लियोटाइड के पुनर्निर्माण के लिए किया जा सकता है।^[20]

डीएनए पॉलिमरेज

डीएनए पॉलिमरेज एंजाइमों का एक परिवार है जो डीएनए प्रतिकृति के सभी रूपों को अंजाम देते हैं।^[22] सामान्य तौर पर डीएनए पॉलिमरेज नए स्ट्रैंड्स का संश्लेषण शुरू नहीं कर सकते हैं, बल्कि केवल एक टेम्पलेट स्ट्रैंड के साथ जुड़े मौजूदा डीएनए या आरएनए स्ट्रैंड का विस्तार कर सकते हैं। संश्लेषण शुरू करने के लिए, आरएनए का एक छोटा टुकड़ा, जिसे प्राइमर कहा जाता है, बनाया जाना चाहिए और टेम्पलेट डीएनए स्ट्रैंड के साथ जोड़ा जाना चाहिए।

डीएनए पॉलिमरेज एक मौजूदा न्यूक्लियोटाइड श्रृंखला के 3′ सिरे का विस्तार करके डीएनए का एक नया स्ट्रैंड जोड़ता है, टेम्पलेट स्ट्रैंड से मेल खाने वाले नए न्यूक्लियोटाइड्स को एक-एक करके फॉस्फोडिएस्टर आबंध बनाकर जोड़ता है। डीएनए पॉलिमराइजेशन की इस प्रक्रिया के लिए ऊर्जा प्रत्येक गैर-शामिल क्षार से जुड़े तीन फॉस्फेट के बीच उच्च-ऊर्जा फॉस्फेट (फॉस्फोएनहाइड्राइड) आबंधों के जल-अपघटन से आती है। एक जुड़े हुए शर्करा अणु (डीएनए के मामले में डीऑक्सीराइबोज) वाले मुक्त क्षारों को न्यूक्लियोसाइड कहा जाता है, और एक या अधिक जुड़े हुए फॉस्फेट समूहों वाले न्यूक्लियोसाइड को न्यूक्लियोटाइड कहा जाता है; विशेष रूप से, तीन जुड़े हुए फॉस्फेट समूहों वाले न्यूक्लियोसाइड को न्यूक्लियोसाइड ट्राइफॉस्फेट कहा जाता है। जब एक बढ़ते डीएनए स्ट्रैंड में एक मुक्त न्यूक्लियोटाइड जोड़ा जाता है, तो मुक्त न्यूक्लियोटाइड के समीपस्थ फॉस्फेट और बढ़ती श्रृंखला के भीतर एक अन्य न्यूक्लियोटाइड के डीऑक्सीराइबोज के बीच फॉस्फोडिएस्टर आबंध का निर्माण एक उच्च-ऊर्जा फॉस्फेट आबंध के जल-अपघटन के साथ होता है, जिससे मुक्त न्यूक्लियोटाइड के दो दूरस्थ फॉस्फेट समूह पायरोफॉस्फेट के रूप में मुक्त होते हैं। परिणामी पायरोफॉस्फेट का अकार्बनिक फॉस्फेट में एंजाइमी जल-अपघटन दूसरे उच्च-ऊर्जा फॉस्फेट आबंध का उपभोग करता है और प्रतिक्रिया को प्रभावी रूप से अपरिवर्तनीय बना देता है।^{[Note 1]}

सामान्य तौर पर, डीएनए पॉलिमरेज अत्यधिक सटीक होते हैं, जिनमें जोड़े गए प्रत्येक 10⁷ न्यूक्लियोटाइड में एक से भी कम गलती की अंतर्निहित त्रुटि दर होती है।^[23] कुछ डीएनए पॉलिमरेज बेमेल क्षारों को ठीक करने के लिए विकसित हो रहे स्ट्रैंड के अंत से न्यूक्लियोटाइड को हटा भी सकते हैं। इसे प्रूफ़रीडिंग के रूप में जाना जाता है। अंत में, प्रतिकृति के बाद के बेमेल मरम्मत तंत्र त्रुटियों के लिए डीएनए की निगरानी करते हैं, जो मूल स्ट्रैंड अनुक्रम से नए संश्लेषित डीएनए स्ट्रैंड में बेमेल की पहचान करने में सक्षम होते हैं। साथ में, ये तीन विभेदन चरण प्रत्येक 10⁹ न्यूक्लियोटाइड जोड़े जाने पर एक से भी कम गलती की प्रतिकृति सटीकता को सक्षम करते हैं।^[23]

एक जीवित कोशिका में डीएनए प्रतिकृति की दर को पहली बार जीवाणु भोजी-संक्रमित ई. कोलाई में भोजी T4 डीएनए विस्तार की दर के रूप में मापा गया था।^[24] 37 °C पर घातीय डीएनए वृद्धि की अवधि के दौरान, दर 749 न्यूक्लियोटाइड प्रति सेकंड थी। भोजी T4 डीएनए संश्लेषण के दौरान प्रति क्षार युग्म प्रति प्रतिकृति उत्परिवर्तन दर 10⁸ में 1.7 है।^[25]

प्रतिकृति प्रक्रिया

डीएनए प्रतिकृति, सभी जैविक पॉलिमराइजेशन प्रक्रियाओं की तरह, तीन एंजाइमी रूप से उत्प्रेरित और समन्वित चरणों में आगे बढ़ती है: प्रारंभन (initiation), विस्तारण (elongation) और समापन (termination)।

प्रारंभन

एक कोशिका को विभाजित होने के लिए, उसे पहले अपने डीएनए को प्रतिकृत करना चाहिए।^[26] डीएनए प्रतिकृति एक सर्वात्मक-या-शून्य (all-or-none) प्रक्रिया है; एक बार प्रतिकृति शुरू हो जाने के बाद, यह पूरा होने तक चलती है। एक बार प्रतिकृति पूरी हो जाने के बाद, यह उसी कोशिका चक्र में फिर से नहीं होती है। यह पूर्व-प्रतिकृति परिसर के प्रारंभन के विभाजन द्वारा संभव होता है।

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पूर्व-प्रतिकृति परिसर

देर से माइटोसिस और जल्दी जी1 चरण में, आरंभकर्ता प्रोटीन का एक बड़ा परिसर डीएनए के विशिष्ट बिंदुओं पर पूर्व-प्रतिकृति परिसर के रूप में इकट्ठा होता है, जिसे "उद्गम" के रूप में जाना जाता है।^[11]^[10] ई. कोलाई में प्राथमिक आरंभकर्ता प्रोटीन Dna A है; खमीर में, यह उद्गम पहचान परिसर है।^[27] आरंभकर्ता प्रोटीन द्वारा उपयोग किए जाने वाले अनुक्रम "AT-रिच" (एडेनिन और थायमिन क्षार से भरपूर) होते हैं, क्योंकि A-T क्षार युग्मों में दो हाइड्रोजन आबंध होते हैं (C-G युग्म में बनने वाले तीन के बजाय) और इस प्रकार उन्हें अलग करना आसान होता है।^[28] सुकेन्द्रिक में, उद्गम पहचान परिसर (ORC) आरंभकर्ता प्रोटीन को पूर्व-प्रतिकृति परिसर में इकट्ठा करने के लिए उत्प्रेरित करता है। इसके अलावा, एक हालिया रिपोर्ट बताती है कि बडिंग यीस्ट ORC लाइसेंसिंग को नियंत्रित करने के लिए कोशिका चक्र पर निर्भर तरीके से डिमराइज़ होता है।^[29]^[30] बदले में, ORC डिमराइजेशन की प्रक्रिया विवो में एक सेल चक्र-निर्भर Noc3p डिमराइजेशन चक्र द्वारा मध्यस्थ होती है, और Noc3p की यह भूमिका राइबोसोम बायोजेनेसिस में इसकी भूमिका से अलग है और Noc3p कोशिका चक्र के दौरान क्रोमैटिन से लगातार बंधे रहते हैं।^[31] Cdc6 और Cdt1 फिर उद्गम पर बंधे उद्गम पहचान परिसर के साथ जुड़ते हैं ताकि डीएनए पर Mcm परिसर को लोड करने के लिए आवश्यक एक बड़ा परिसर बनाया जा सके। सुकेन्द्रिक में, Mcm परिसर वह हेलिकेस है जो रेप्लिकेशन फोर्क और उद्गमों पर डीएनए हेलिक्स को विभाजित करेगा। Mcm परिसर को देर से G1 चरण में भर्ती किया जाता है और ATP-निर्भर प्रोटीन रीमॉडलिंग के माध्यम से ORC-Cdc6-Cdt1 परिसर द्वारा डीएनए पर लोड किया जाता है। उद्गम डीएनए पर MCM परिसर का लोड होना पूर्व-प्रतिकृति परिसर गठन के पूरा होने का प्रतीक है।^[32]

यदि देर से जी1 चरण में पर्यावरणीय स्थितियां सही हैं, तो जी1 और जी1/एस साइक्लिन-सीडीके परिसरों को सक्रिय किया जाता है, जो उन जीनों की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करते हैं जो डीएनए सिंथेटिक मशीनरी के घटकों को कूटबद्ध करते हैं। जी1/एस-सीडीके सक्रियण एस-सीडीके परिसरों की अभिव्यक्ति और सक्रियण को भी बढ़ावा देता है, जो प्रजातियों और कोशिका प्रकार के आधार पर प्रतिकृति उद्गमों को सक्रिय करने में भूमिका निभा सकते हैं। इन सीडीके का नियंत्रण कोशिका प्रकार और विकास के चरण के आधार पर भिन्न होता है। इस नियमन को बडिंग यीस्ट में सबसे अच्छी तरह से समझा गया है, जहां एस साइक्लिन Clb5 और Clb6 मुख्य रूप से डीएनए प्रतिकृति के लिए जिम्मेदार हैं।^[33] Clb5,6-Cdk1 परिसर सीधे प्रतिकृति उद्गमों की सक्रियता को ट्रिगर करते हैं और इसलिए प्रत्येक उद्गम को सीधे सक्रिय करने के लिए पूरे एस चरण में आवश्यक होते हैं।^[32]

इसी तरह, Cdc7 को भी प्रतिकृति उद्गमों को सक्रिय करने के लिए एस चरण के माध्यम से आवश्यक है। Cdc7 पूरे कोशिका चक्र में सक्रिय नहीं होता है, और डीएनए प्रतिकृति के समय से पहले प्रारंभन से बचने के लिए इसकी सक्रियता का समय सख्ती से तय किया जाता है। देर से जी1 में, विनियामक सबयूनिट DBF4 के साथ जुड़ाव के परिणामस्वरूप Cdc7 गतिविधि अचानक बढ़ जाती है, जो सीधे Cdc7 से जुड़ता है और इसकी प्रोटीन काइनेज गतिविधि को बढ़ावा देता है। Cdc7 को उद्गम गतिविधि का एक दर-सीमित नियामक पाया गया है। साथ में, जी1/एस-सीडीके और/या एस-सीडीके और Cdc7 सीधे प्रतिकृति उद्गमों को सक्रिय करने के लिए सहयोग करते हैं, जिससे डीएनए संश्लेषण का प्रारंभन होता है।^[32]

पूर्व-प्रारंभन परिसर

प्रारंभिक एस चरण में, एस-सीडीके और Cdc7 सक्रियण पूर्व-प्रारंभन परिसर के निर्माण की ओर ले जाते हैं, जो उद्गम पर गठित एक विशाल प्रोटीन परिसर है। पूर्व-प्रारंभन परिसर का गठन उद्गम प्रतिकृति परिसर से Cdc6 और Cdt1 को विस्थापित कर देता है, जिससे पूर्व-प्रतिकृति परिसर निष्क्रिय और विखंडित हो जाता है। उद्गम पर पूर्व-प्रारंभन परिसर को लोड करने से Mcm हेलिकेस सक्रिय हो जाता है, जिससे डीएनए हेलिक्स सुलझने लगता है। पूर्व-प्रारंभन परिसर डीएनए पर α-प्राइमेज़ और अन्य डीएनए पॉलिमरेज को भी लोड करता है।^[32]

अल्फा-प्राइमेज़ द्वारा पहले प्राइमर संश्लेषित करने के बाद, प्राइमर-टेम्पलेट जंक्शन क्लैंप लोडर के साथ परस्पर क्रिया करते हैं, जो डीएनए संश्लेषण शुरू करने के लिए डीएनए पर स्लाइडिंग क्लैंप लोड करता है। पूर्व-प्रारंभन परिसर के घटक प्रतिकृति फोर्क के साथ जुड़े रहते हैं क्योंकि वे उद्गम से बाहर निकलते हैं।^[32]

विस्तारण

डीएनए पॉलिमरेज में 5′–3′ गतिविधि होती है।

सभी ज्ञात डीएनए प्रतिकृति प्रणालियों को संश्लेषण शुरू होने से पहले एक मुक्त 3′ हाइड्रॉक्सिल समूह की आवश्यकता होती है (ध्यान दें: डीएनए टेम्पलेट को 3′ से 5′ दिशा में पढ़ा जाता है जबकि एक नया स्ट्रैंड 5′ से 3′ दिशा में संश्लेषित किया जाता है—यह अक्सर भ्रमित करने वाला होता है)। डीएनए संश्लेषण के लिए चार अलग-अलग तंत्र पहचाने गए हैं:

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सभी कोशिकीय जीवन रूप और कई डीएनए वाइरस, भोजी और प्लास्मिड एक मुक्त 3′ OH समूह के साथ एक छोटा आरएनए प्राइमर संश्लेषित करने के लिए प्राइमेज़ का उपयोग करते हैं जिसे बाद में डीएनए पॉलिमरेज द्वारा विस्तारित किया जाता है।
रेट्रोएलिमेंट्स (जिनमें रेट्रोवायरस शामिल हैं) एक अन्तरण आरएनए का उपयोग करते हैं जो डीएनए प्रतिकृति को एक मुक्त 3′ OH प्रदान करके शुरू करता है जिसका उपयोग रिवर्स ट्रांसक्रिप्टेस द्वारा विस्तार के लिए किया जाता है।
एडिनोवाइरस और φ29 परिवार के जीवाणु भोजियों में, 3′ OH समूह जीनोम से जुड़े प्रोटीन (टर्मिनल प्रोटीन) के अमीनो एसिड की पार्श्व श्रृंखला द्वारा प्रदान किया जाता है जिससे डीएनए पॉलिमरेज द्वारा एक नया स्ट्रैंड बनाने के लिए न्यूक्लियोटाइड जोड़े जाते हैं।
एकल स्ट्रैंडेड डीएनए वायरस में—एक समूह जिसमें सर्कोवायरस, जेमिनीवायरस, पार्वोवायरस और अन्य शामिल हैं—और कई भोजी और प्लास्मिड जो रोलिंग सर्कल रेप्लिकेशन (RCR) तंत्र का उपयोग करते हैं, RCR एंडोन्यूक्लिएज जीनोम स्ट्रैंड (एकल स्ट्रैंडेड वायरस) या डीएनए स्ट्रैंड्स (प्लास्मिड) में से एक में एक निक (कट) बनाता है। निक किए गए स्ट्रैंड का 5′ सिरा न्यूक्लिएज पर एक टायरोसिन अवशेष में स्थानांतरित कर दिया जाता है और फिर डीएनए पॉलिमरेज द्वारा नए स्ट्रैंड को संश्लेषित करने के लिए मुक्त 3′ OH समूह का उपयोग किया जाता है।

कोशिकीय जीव इन मार्गों में से पहले मार्ग का उपयोग करते हैं जिससे यह सबसे प्रसिद्ध है। इस तंत्र में, एक बार जब दोनों स्ट्रैंड अलग हो जाते हैं, तो प्राइमेज़ टेम्पलेट स्ट्रैंड्स में आरएनए प्राइमर जोड़ता है। लीडिंग स्ट्रैंड को एक आरएनए प्राइमर प्राप्त होता है जबकि लैगिंग स्ट्रैंड को कई प्राप्त होते हैं। लीडिंग स्ट्रैंड उच्च प्रक्रियाशीलता वाले डीएनए पॉलिमरेज द्वारा प्राइमर से लगातार विस्तारित होता है, जबकि लैगिंग स्ट्रैंड प्रत्येक प्राइमर से रुक-रुक कर विस्तारित होता है जिससे ओकाजाकी खंड बनते हैं। RNase प्राइमर आरएनए खंडों को हटा देता है, और प्रतिकृति पॉलिमरेज से अलग कम प्रक्रियाशीलता वाला डीएनए पॉलिमरेज रिक्तियों को भरने के लिए प्रवेश करता है। जब यह पूरा हो जाता है, तो लीडिंग स्ट्रैंड पर एक निक और लैगिंग स्ट्रैंड पर कई निक पाए जा सकते हैं। लिगेज़ इन निक को भरने का काम करता है, इस प्रकार नव प्रतिकृत डीएनए अणु को पूरा करता है।

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इस प्रक्रिया में उपयोग किया जाने वाला प्राइमेज़ जीवाणु और प्राच्य/सुकेन्द्रिक के बीच महत्वपूर्ण रूप से भिन्न होता है। बैक्टीरिया DnaG प्रोटीन सुपरफैमिली से संबंधित प्राइमेज़ का उपयोग करते हैं जिसमें TOPRIM फोल्ड प्रकार का उत्प्रेरक डोमेन होता है।^[34] TOPRIM फोल्ड में रॉसमैन-जैसी टोपोलॉजी में चार संरक्षित स्ट्रैंड्स के साथ एक α/β कोर होता है। यह संरचना टोपोइज़ोमेरेज़ Ia, टोपोइज़ोमेरेज़ II, OLD-परिवार के न्यूक्लिएज़ और RecR प्रोटीन से संबंधित डीएनए रिपेयर प्रोटीन के उत्प्रेरक डोमेन में भी पाई जाती है।

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इसके विपरीत, आर्किया और सुकेन्द्रिक द्वारा उपयोग किए जाने वाले प्राइमेज़ में आरएनए पहचान मोटिफ (RRM) का एक उच्च व्युत्पन्न संस्करण होता है। यह प्राइमेज़ संरचनात्मक रूप से कई वायरल आरएनए-निर्भर आरएनए पॉलिमरेज, रिवर्स ट्रांसक्रिप्टेस, चक्रीय न्यूक्लियोटाइड उत्पन्न करने वाले साइक्लेस और A/B/Y परिवारों के डीएनए पॉलिमरेज के समान है जो डीएनए प्रतिकृति और रिपेयर में शामिल हैं। सुकेन्द्रिक प्रतिकृति में, प्राइमेज़ Pol α के साथ एक परिसर बनाता है।^[35]

कई डीएनए पॉलिमरेज डीएनए प्रतिकृति प्रक्रिया में अलग-अलग भूमिकाएँ निभाते हैं। ई. कोलाई में, DNA Pol III डीएनए प्रतिकृति के लिए मुख्य रूप से जिम्मेदार पॉलिमरेज एंजाइम है। यह रेप्लिकेशन फोर्क पर एक प्रतिकृति परिसर में इकट्ठा होता है जो अत्यधिक उच्च प्रक्रियाशीलता प्रदर्शित करता है, जो पूरे प्रतिकृति चक्र के लिए बरकरार रहता है। इसके विपरीत, DNA Pol I वह एंजाइम है जो आरएनए प्राइमर को डीएनए से बदलने के लिए जिम्मेदार है। DNA Pol I में इसकी पॉलिमरेज गतिविधि के अलावा 5′ से 3′ एक्सोन्यूक्लिएज गतिविधि होती है, और यह अपनी एक्सोन्यूक्लिएज गतिविधि का उपयोग अपने सामने आरएनए प्राइमर को नष्ट करने के लिए करता है क्योंकि यह इसके पीछे डीएनए स्ट्रैंड का विस्तार करता है, इस प्रक्रिया को निक ट्रांसलेशन कहा जाता है। Pol I, Pol III की तुलना में बहुत कम प्रक्रियाशील है क्योंकि डीएनए प्रतिकृति में इसका प्राथमिक कार्य कुछ बहुत लंबे क्षेत्रों के बजाय कई छोटे डीएनए क्षेत्र बनाना है।

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सुकेन्द्रिक में, कम-प्रक्रियाशीलता वाला एंजाइम, Pol α, प्रतिकृति शुरू करने में मदद करता है क्योंकि यह प्राइमेज़ के साथ एक परिसर बनाता है।^[36] सुकेन्द्रिक में, माना जाता है कि लीडिंग स्ट्रैंड संश्लेषण Pol ε द्वारा किया जाता है; हालाँकि, इस विचार को हाल ही में चुनौती दी गई है, जो Pol δ की भूमिका का सुझाव देती है।^[37] प्राइमर हटाना Pol δ द्वारा पूरा किया जाता है^[38] जबकि प्रतिकृति के दौरान डीएनए की मरम्मत Pol ε द्वारा पूरी की जाती है।

जैसे-जैसे डीएनए संश्लेषण जारी रहता है, मूल डीएनए स्ट्रैंड बुलबुले के प्रत्येक तरफ सुलझना जारी रखते हैं, जिससे दो प्रोंग वाला एक रेप्लिकेशन फोर्क बनता है। बैक्टीरिया में, जिनके गोलाकार गुणसूत्र पर प्रतिकृति का एक ही उद्गम होता है, यह प्रक्रिया एक "थीटा संरचना" बनाती है (ग्रीक अक्षर थीटा: θ के समान)। इसके विपरीत, सुकेन्द्रिक में लंबे रैखिक गुणसूत्र होते हैं और इनमें कई उद्गमों पर प्रतिकृति शुरू होती है।^[39]

रेप्लिकेशन फोर्क

रेप्लिकेशन फोर्क एक संरचना है जो डीएनए प्रतिकृति के दौरान लंबे पेचदार डीएनए के भीतर बनती है। यह हेलिकेस नामक एंजाइमों द्वारा निर्मित होता है जो हाइड्रोजन आबंधों को तोड़ते हैं जो डीएनए स्ट्रैंड्स को एक हेलिक्स में एक साथ रखते हैं। परिणामी संरचना में दो शाखाओं वाले "प्रोंग" होते हैं, जिनमें से प्रत्येक डीएनए के एक एकल स्ट्रैंड से बना होता है। ये दो स्ट्रैंड लीडिंग और लैगिंग स्ट्रैंड्स के लिए टेम्पलेट के रूप में कार्य करते हैं, जो डीएनए पॉलिमरेज द्वारा टेम्पलेट्स से पूरक न्यूक्लियोटाइड मिलाने पर बनाए जाएंगे; टेम्पलेट्स को उचित रूप से लीडिंग स्ट्रैंड टेम्पलेट और लैगिंग स्ट्रैंड टेम्पलेट कहा जा सकता है।

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डीएनए को डीएनए पॉलिमरेज द्वारा 3′ से 5′ दिशा में पढ़ा जाता है, जिसका अर्थ है कि नया स्ट्रैंड 5' से 3' दिशा में संश्लेषित किया जाता है। चूंकि लीडिंग और लैगिंग स्ट्रैंड टेम्पलेट रेप्लिकेशन फोर्क पर विपरीत दिशाओं में उन्मुख होते हैं, एक प्रमुख मुद्दा यह है कि नए लैगिंग स्ट्रैंड डीएनए के संश्लेषण को कैसे प्राप्त किया जाए, जिसके संश्लेषण की दिशा बढ़ते हुए रेप्लिकेशन फोर्क की दिशा के विपरीत होती है।

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लीडिंग स्ट्रैंड

लीडिंग स्ट्रैंड नए डीएनए का वह स्ट्रैंड है जो बढ़ते हुए रेप्लिकेशन फोर्क की उसी दिशा में संश्लेषित होता है। इस प्रकार की डीएनए प्रतिकृति निरंतर होती है।

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लैगिंग स्ट्रैंड

लैगिंग स्ट्रैंड नए डीएनए का वह स्ट्रैंड है जिसके संश्लेषण की दिशा बढ़ते हुए रेप्लिकेशन फोर्क की दिशा के विपरीत होती है। इसके उन्मुखीकरण के कारण, लीडिंग स्ट्रैंड की तुलना में लैगिंग स्ट्रैंड की प्रतिकृति अधिक जटिल होती है। परिणामस्वरूप, इस स्ट्रैंड पर डीएनए पॉलिमरेज को दूसरे स्ट्रैंड से "पीछे छूटते" देखा जाता है।

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लैगिंग स्ट्रैंड को छोटे, अलग खंडों में संश्लेषित किया जाता है। लैगिंग स्ट्रैंड टेम्पलेट पर, एक प्राइमेज़ टेम्पलेट डीएनए को "पढ़ता" है और एक छोटे पूरक आरएनए प्राइमर का संश्लेषण शुरू करता है। एक डीएनए पॉलिमरेज प्राइमेड खंडों का विस्तार करता है, जिससे ओकाजाकी खंड बनते हैं। फिर आरएनए प्राइमर हटा दिए जाते हैं और डीएनए के साथ बदल दिए जाते हैं, और डीएनए के टुकड़ों को डीएनए लिगेज़ द्वारा जोड़ दिया जाता है।

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रेप्लिकेशन फोर्क पर गतिशीलता

सभी मामलों में हेलिकेस छह पॉलीपेप्टाइड से बना होता है जो प्रतिकृत किए जा रहे डीएनए के केवल एक स्ट्रैंड के चारों ओर लपेटता है। दो पॉलिमरेज हेलिकेस हेक्सामर से बंधे होते हैं। सुकेन्द्रिक में हेलिकेस लीडिंग स्ट्रैंड के चारों ओर लपेटता है, और बैक्टीरिया में यह लैगिंग स्ट्रैंड के चारों ओर लपेटता है।^[40]

जैसे-जैसे हेलिकेस रेप्लिकेशन फोर्क पर डीएनए को सुलझाता है, आगे के डीएनए को घूमने के लिए मजबूर होना पड़ता है। इस प्रक्रिया के परिणामस्वरूप आगे के डीएनए में घुमावों का संचय होता है।^[41] यह संचय एक मरोड़ भार पैदा करता है जो अंततः रेप्लिकेशन फोर्क को रोक देगा। टोपोइज़ोमेरेज़ वे एंजाइम हैं जो अस्थायी रूप से डीएनए के स्ट्रैंड्स को तोड़ते हैं, जिससे डीएनए हेलिक्स के दो स्ट्रैंड्स को सुलझाने के कारण होने वाले तनाव से राहत मिलती है; टोपोइज़ोमेरेज़ (जिनमें डीएनए गायरेज़ शामिल है) डीएनए हेलिक्स में नकारात्मक सुपरकोइल जोड़कर इसे प्राप्त करते हैं।^[42]

नग्न एकल-स्ट्रैंडेड डीएनए स्वयं पर वापस मुड़ने लगता है जिससे द्वितीयक संरचनाएं बनती हैं; ये संरचनाएं डीएनए पॉलिमरेज की गति में हस्तक्षेप कर सकती हैं। इसे रोकने के लिए, सिंगल-स्ट्रैंड बाइंडिंग प्रोटीन डीएनए से तब तक जुड़े रहते हैं जब तक कि दूसरा स्ट्रैंड संश्लेषित नहीं हो जाता, जिससे द्वितीयक संरचना निर्माण रुक जाता है।^[43]

दोहरा-स्ट्रैंडेड डीएनए हिस्टोन के चारों ओर कुंडलित होता है जो जीन अभिव्यक्ति को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, इसलिए प्रतिकृत डीएनए को मूल डीएनए के समान स्थानों पर हिस्टोन के चारों ओर कुंडलित होना चाहिए।^[44] इसे सुनिश्चित करने के लिए, हिस्टोन चेपरोन क्रोमैटिन को प्रतिकृत होने से पहले विखंडित कर देते हैं और हिस्टोन को सही स्थान पर बदल देते हैं। इस पुनर्संयोजन के कुछ चरण कुछ हद तक काल्पनिक हैं।^[45]

क्लैंप प्रोटीन डीएनए पर एक स्लाइडिंग क्लैंप के रूप में कार्य करते हैं, जिससे डीएनए पॉलिमरेज अपने टेम्पलेट से बंध जाता है और प्रक्रियाशीलता में सहायता करता है। क्लैंप का आंतरिक भाग डीएनए को इसके माध्यम से गुजरने में सक्षम बनाता है। एक बार जब पॉलिमरेज टेम्पलेट के अंत तक पहुँच जाता है या दोहरे-स्ट्रैंडेड डीएनए का पता लगाता है, तो स्लाइडिंग क्लैंप एक संरचनात्मक परिवर्तन से गुजरता है जो डीएनए पॉलिमरेज को मुक्त कर देता है। क्लैंप-लोडिंग प्रोटीन का उपयोग शुरू में क्लैंप लोड करने के लिए किया जाता है, जो टेम्पलेट और आरएनए प्राइमर के बीच के जंक्शन को पहचानते हैं।^[9]^:274-5

डीएनए प्रतिकृति प्रोटीन

रेप्लिकेशन फोर्क पर, कई प्रतिकृति एंजाइम डीएनए पर रेप्लिसोम नामक एक जटिल आणविक मशीन में इकट्ठा होते हैं। निम्नलिखित प्रमुख डीएनए प्रतिकृति एंजाइमों की सूची है जो रेप्लिसोम में भाग लेते हैं:^[46]

प्रकिण्व (एंजाइम)	डीएनए प्रतिकृति में कार्य
डीएनए हेलिकेस	इसे हेलिक्स अस्थिर करने वाले एंजाइम के रूप में भी जाना जाता है। हेलिकेस टोपोइज़ोमेरेज़ के पीछे रेप्लिकेशन फोर्क पर डीएनए के दो स्ट्रैंड को अलग करता है।
डीएनए पॉलिमरेज	डीएनए प्रतिकृति के दौरान 5′ से 3′ दिशा में डीएनए में न्यूक्लियोटाइड सबस्ट्रेट्स जोड़ने को उत्प्रेरित करने के लिए जिम्मेदार एंजाइम। प्रूफ़-रीडिंग और त्रुटि सुधार भी करता है। डीएनए पॉलिमरेज के कई अलग-अलग प्रकार मौजूद हैं, जिनमें से प्रत्येक अलग-अलग प्रकार की कोशिकाओं में अलग-अलग कार्य करते हैं।
डीएनए क्लैंप	एक प्रोटीन जो विस्तारित होने वाले डीएनए पॉलिमरेज को डीएनए के मूल स्ट्रैंड से अलग होने से रोकता है।
एकल-स्ट्रैंड डीएनए-बाइंडिंग प्रोटीन	ssDNA से बंधते हैं और डीएनए हेलिकेस द्वारा सुलझाए जाने के बाद डीएनए द्विकुंडलिनी को फिर से जुड़ने से रोकते हैं, इस प्रकार स्ट्रैंड पृथक्करण बनाए रखते हैं, और नए स्ट्रैंड के संश्लेषण की सुविधा प्रदान करते हैं।
टोपोइज़ोमेरेज़	डीएनए को उसकी सुपर-कुंडलित प्रकृति से मुक्त करता है।
डीएनए गायरेज़	डीएनए हेलिकेस द्वारा सुलझाने के तनाव को कम करता है; यह एक विशिष्ट प्रकार का टोपोइज़ोमेरेज़ है।
डीएनए लिगेज़	अर्ध-संरक्षी स्ट्रैंड को फिर से जोड़ता है और लैगिंग स्ट्रैंड के ओकाजाकी खंडों को जोड़ता है।
प्राइमेज़	डीएनए पॉलिमरेज के लिए नए डीएनए स्ट्रैंड का संश्लेषण शुरू करने के लिए आरएनए (या डीएनए) का एक प्रारंभिक बिंदु प्रदान करता है।
टेलोमेरेज़	सुकेन्द्रिक गुणसूत्रों के सिरों पर दोहराव वाले न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम जोड़कर टेलोमेरिक डीएनए को लंबा करता है। यह जनन कोशिकाओं और स्टेम कोशिकाओं को कोशिका विभाजन पर हेफ्लिक सीमा से बचने की अनुमति देता है।^[47]

In vitro एकल-अणु प्रयोगों (ऑप्टिकल ट्वीज़र्स और मैग्नेटिक ट्वीज़र्स का उपयोग करके) ने रेप्लिसोम एंजाइमों (हेलिकेस, पॉलिमरेज, और सिंगल-स्ट्रैंड डीएनए-बाइंडिंग प्रोटीन) और डीएनए रेप्लिकेशन फोर्क के बीच सहक्रियात्मक क्रियाएं पाई हैं जो डीएनए-सुलझाने और डीएनए-प्रतिकृति को बढ़ाती हैं।^[13] ये परिणाम सहक्रियात्मक अंतःक्रियाओं और उनकी स्थिरता के लिए गतिज मॉडल के विकास की ओर ले जाते हैं।^[13]

प्रतिकृति मशीनरी

प्रतिकृति मशीनरी में डीएनए प्रतिकृति में शामिल और टेम्पलेट ssDNA पर दिखाई देने वाले कारक शामिल होते हैं। प्रतिकृति मशीनरी में प्राइमोसोम प्रतिकृति एंजाइम हैं; डीएनए पॉलिमरेज, डीएनए हेलिकेस, डीएनए क्लैंप और डीएनए टोपोइज़ोमेरेज़, और प्रतिकृति प्रोटीन; जैसे सिंगल-स्ट्रैंडेड डीएनए बाइंडिंग प्रोटीन (SSB)। प्रतिकृति मशीनरियों में ये घटक समन्वय करते हैं। अधिकांश बैक्टीरिया में, डीएनए प्रतिकृति में शामिल सभी कारक रेप्लिकेशन फोर्क पर स्थित होते हैं और परिसर डीएनए प्रतिकृति के दौरान फोर्क पर ही रहते हैं। प्रतिकृति मशीनरियों को रेप्लिसोम, या डीएनए प्रतिकृति प्रणाली के रूप में भी जाना जाता है। ये शब्द रेप्लिकेशन फोर्क पर स्थित प्रोटीन के लिए सामान्य शब्द हैं। सुकेन्द्रिक और कुछ जीवाणु कोशिकाओं में रेप्लिसोम नहीं बनते हैं।

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एक वैकल्पिक आकृति में, डीएनए फैक्ट्रियां प्रोजेक्टर के समान हैं और डीएनए सिनेमाई फिल्मों की तरह हैं जो लगातार प्रोजेक्टर में गुजरती रहती हैं। प्रतिकृति फैक्ट्री मॉडल में, लीडिंग स्ट्रैंड और लैगिंग स्ट्रैंड दोनों के लिए डीएनए हेलिकेस को टेम्पलेट डीएनए पर लोड करने के बाद, हेलिकेस डीएनए के साथ एक-दूसरे की ओर दौड़ते हैं। हेलिकेस प्रतिकृति प्रक्रिया के बाकी हिस्सों के लिए जुड़े रहते हैं। पीटर मेस्टर और अन्य ने बडिंग यीस्ट में ग्रीन फ्लोरोसेंट प्रोटीन (GFP)-टैग किए गए डीएनए पॉलिमरेज α की निगरानी करके सीधे प्रतिकृति स्थलों का अवलोकन किया। उन्होंने प्रतिकृति उद्गम से सममित रूप से अलग टैग किए गए लोकी के जोड़ों की डीएनए प्रतिकृति का पता लगाया और पाया कि जोड़ों के बीच की दूरी समय के साथ काफी कम हो गई।^[48] यह खोज बताती है कि डीएनए प्रतिकृति का तंत्र डीएनए फैक्ट्रियों के साथ चलता है। यानी, प्रतिकृति फैक्ट्रियों के जोड़े प्रतिकृति उद्गमों पर लोड होते हैं और फैक्ट्रियां एक-दूसरे से जुड़ जाती हैं। इसके अलावा, टेम्पलेट डीएनए फैक्ट्रियों में चले जाते हैं, जो टेम्पलेट ssDNA और नए डीएनए का निष्कासन लाते हैं। मेस्टर की खोज प्रतिकृति फैक्ट्री मॉडल का पहला प्रत्यक्ष प्रमाण है। बाद के शोधों से पता चला है कि डीएनए हेलिकेस कई सुकेन्द्रिक कोशिकाओं में डिमर बनाते हैं और जीवाणु प्रतिकृति मशीनरी डीएनए संश्लेषण के दौरान एकल इंट्रा-न्यूक्लियर स्थान में रहती हैं।^[49]

प्रतिकृति फैक्ट्रियां सिस्टर क्रोमैटिड्स को सुलझाती हैं। डीएनए प्रतिकृति के बाद क्रोमैटिड्स को संतति कोशिकाओं में वितरित करने के लिए सुलझना आवश्यक है। क्योंकि डीएनए प्रतिकृति के बाद सिस्टर क्रोमैटिड्स कोहेसिन रिंगों द्वारा एक-दूसरे को थामे रहते हैं, इसलिए डीएनए प्रतिकृति में सुलझने का एकमात्र मौका होता है। प्रतिकृति फैक्ट्रियों के रूप में प्रतिकृति मशीनरियों को ठीक करना डीएनए प्रतिकृति की सफलता दर में सुधार कर सकता है। यदि रेप्लिकेशन फोर्क गुणसूत्रों में स्वतंत्र रूप से चलते हैं, तो नाभिक का कैटेनेशन बढ़ जाता है और माइटोटिक पृथक्करण में बाधा डालता है।^[48]

समापन

सुकेन्द्रिक गुणसूत्र में कई बिंदुओं पर डीएनए प्रतिकृति शुरू करते हैं, इसलिए रेप्लिकेशन फोर्क गुणसूत्र में कई बिंदुओं पर मिलते हैं और समाप्त होते हैं। चूंकि सुकेन्द्रिक में रैखिक गुणसूत्र होते हैं, डीएनए प्रतिकृति गुणसूत्रों के बिल्कुल अंत तक पहुँचने में असमर्थ होती है। इस समस्या के कारण, प्रत्येक प्रतिकृति चक्र में गुणसूत्र के अंत से डीएनए नष्ट हो जाता है। टेलोमेयर सिरों के पास दोहराव वाले डीएनए के क्षेत्र हैं और इस कमी के कारण जीनों के नुकसान को रोकने में मदद करते हैं। टेलोमेयर का छोटा होना दैहिक कोशिकाओं में एक सामान्य प्रक्रिया है। यह संतति डीएनए गुणसूत्र के टेलोमेयर को छोटा कर देता है। परिणामस्वरूप, कोशिकाएं डीएनए के नुकसान से आगे विभाजन रुकने से पहले केवल एक निश्चित संख्या में ही विभाजित हो सकती हैं। (इसे हेफ्लिक सीमा के रूप में जाना जाता है।) जनन कोशिका रेखा के भीतर, जो अगली पीढ़ी को डीएनए भेजती है, टेलोमेरेज़ क्षरण को रोकने के लिए टेलोमेयर क्षेत्र के दोहराव वाले अनुक्रमों का विस्तार करता है। टेलोमेरेज़ दैहिक कोशिकाओं में गलती से सक्रिय हो सकता है, जिससे कभी-कभी कैंसर बन सकता है। बढ़ी हुई टेलोमेरेज़ गतिविधि कैंसर की पहचानों में से एक है।^[50]

समापन के लिए आवश्यक है कि डीएनए प्रतिकृति फोर्क की प्रगति रुकनी चाहिए या अवरुद्ध होनी चाहिए। एक विशिष्ट स्थान पर समापन, जब यह होता है, दो घटकों के बीच परस्पर क्रिया शामिल होती है: (1) डीएनए में एक समापन स्थल अनुक्रम, और (2) एक प्रोटीन जो डीएनए प्रतिकृति को शारीरिक रूप से रोकने के लिए इस अनुक्रम से जुड़ता है। विभिन्न जीवाणु प्रजातियों में, इसे डीएनए प्रतिकृति टर्मिनस साइट-बाइंडिंग प्रोटीन, या Ter प्रोटीन नाम दिया गया है।^[51]

क्योंकि बैक्टीरिया में गोलाकार गुणसूत्र होते हैं, प्रतिकृति का समापन तब होता है जब दो रेप्लिकेशन फोर्क मूल गुणसूत्र के विपरीत छोर पर एक-दूसरे से मिलते हैं। ई. कोलाई समापन अनुक्रमों के उपयोग के माध्यम से इस प्रक्रिया को नियंत्रित करता है, जो टस प्रोटीन द्वारा बंधे होने पर रेप्लिकेशन फोर्क की केवल एक दिशा को गुजरने में सक्षम बनाता है। परिणामस्वरूप, रेप्लिकेशन फोर्क गुणसूत्र के समापन क्षेत्र के भीतर हमेशा मिलने के लिए मजबूर होते हैं।^[52]

विनियमन

सुकेन्द्रिक

सुकेन्द्रिक के भीतर, डीएनए प्रतिकृति को कोशिका चक्र के संदर्भ में नियंत्रित किया जाता है। जैसे-जैसे कोशिका बढ़ती और विभाजित होती है, यह कोशिका चक्र के चरणों के माध्यम से आगे बढ़ती है; डीएनए प्रतिकृति एस चरण (संश्लेषण चरण) के दौरान होती है। चक्र के माध्यम से सुकेन्द्रिक कोशिका की प्रगति को कोशिका चक्र चेकप्वाइंट द्वारा नियंत्रित किया जाता है। चेकप्वाइंट के माध्यम से प्रगति को विभिन्न प्रोटीनों के बीच जटिल अंतःक्रियाओं के माध्यम से नियंत्रित किया जाता है, जिनमें साइक्लिन और साइक्लिन-निर्भर काइनेज शामिल हैं।^[53] बैक्टीरिया के विपरीत, सुकेन्द्रिक डीएनए केन्द्रक के दायरे में प्रतिकृत होता है।^[54]

जी1/एस चेकप्वाइंट (प्रतिबंध चेकप्वाइंट) नियंत्रित करता है कि सुकेन्द्रिक कोशिकाएं डीएनए प्रतिकृति और उसके बाद के विभाजन की प्रक्रिया में प्रवेश करती हैं या नहीं। जो कोशिकाएं इस चेकप्वाइंट के माध्यम से आगे नहीं बढ़ती हैं वे G0 चरण में रहती हैं और अपने डीएनए को प्रतिकृत नहीं करती हैं।

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एक बार जब डीएनए "जी1/एस" परीक्षण से गुजर जाता है, तो इसे प्रत्येक कोशिका चक्र में केवल एक बार कॉपी किया जा सकता है। जब Mcm परिसर उद्गम से दूर चला जाता है, तो पूर्व-प्रतिकृति परिसर को विखंडित कर दिया जाता है। क्योंकि एक नया Mcm परिसर तब तक उद्गम पर लोड नहीं किया जा सकता जब तक कि पूर्व-प्रतिकृति सबयूनिट फिर से सक्रिय न हो जाएं, इसलिए प्रतिकृति के एक उद्गम का उपयोग एक ही कोशिका चक्र में दो बार नहीं किया जा सकता है।^[32]

प्रारंभिक एस चरण में एस-सीडीके का सक्रियण व्यक्तिगत पूर्व-प्रतिकृति परिसर घटकों के विनाश या निषेध को बढ़ावा देता है, जिससे तत्काल पुनर्संयोजन रुक जाता है। एस और एम-सीडीके एस चरण पूरा होने के बाद भी पूर्व-प्रतिकृति परिसर के संयोजन को अवरुद्ध करना जारी रखते हैं, यह सुनिश्चित करते हुए कि संयोजन तब तक फिर से नहीं हो सकता जब तक कि देर से माइटोसिस में सभी सीडीके गतिविधि कम न हो जाए।^[32]

बडिंग यीस्ट में, पूर्व-प्रतिकृति परिसर घटकों के सीडीके-निर्भर फॉस्फोराइलेशन के कारण संयोजन का निषेध होता है। एस चरण की शुरुआत में, Cdk1 द्वारा Cdc6 का फॉस्फोराइलेशन Cdc6 को SCF यूबीक्विटिन प्रोटीन लिगेज़ से बांधने का कारण बनता है, जिससे Cdc6 का प्रोटियोलिटिक विनाश होता है। Mcm प्रोटीनों का सीडीके-निर्भर फॉस्फोराइलेशन एस चरण के दौरान Cdt1 के साथ नाभिक से बाहर उनके निर्यात को बढ़ावा देता है, जिससे एक ही कोशिका चक्र के दौरान उद्गमों पर नए Mcm परिसरों के लोडिंग को रोका जा सकता है। उद्गम प्रतिकृति परिसर का सीडीके फॉस्फोराइलेशन पूर्व-प्रतिकृति परिसर संयोजन को भी रोकता है। इनमें से किसी भी तीन तंत्र की व्यक्तिगत उपस्थिति पूर्व-प्रतिकृति परिसर संयोजन को रोकने के लिए पर्याप्त है। हालाँकि, एक ही कोशिका में तीनों प्रोटीनों के उत्परिवर्तन एक कोशिका चक्र के भीतर कई प्रतिकृति उद्गमों पर पुन: प्रारंभन को ट्रिगर करते हैं।^[32]^[55]

जंतु कोशिकाओं में, प्रोटीन जेमिनिन पूर्व-प्रतिकृति परिसर संयोजन का एक प्रमुख अवरोधक है। जेमिनिन Cdt1 को बांधता है, जिससे उद्गम पहचान परिसर से इसका जुड़ना रुक जाता है। जी1 में, APC द्वारा जेमिनिन का स्तर कम रखा जाता है, जो जेमिनिन को क्षरण के लिए लक्षित करने के लिए यूबीक्विटिनेट करता है। जब जेमिनिन नष्ट हो जाता है, तो Cdt1 मुक्त हो जाता है, जिससे यह पूर्व-प्रतिकृति परिसर संयोजन में कार्य करने की अनुमति देता है। जी1 के अंत में, APC निष्क्रिय हो जाता है, जिससे जेमिनिन संचित होकर Cdt1 से जुड़ जाता है।^[32]

क्लोरोप्लास्ट और माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम की प्रतिकृति कोशिका चक्र से स्वतंत्र रूप से डी-लूप प्रतिकृति की प्रक्रिया के माध्यम से होती है।

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प्रतिकृति फोकस

कशेरुकी कोशिकाओं में, प्रतिकृति स्थल प्रतिकृति फोकस (replication foci) नामक स्थितियों में केंद्रित होते हैं।^[48] संतति स्ट्रैंड्स और प्रतिकृति एंजाइमों के इम्यूनोस्टेनिंग और GFP-टैग प्रतिकृति कारकों की निगरानी करके प्रतिकृति स्थलों का पता लगाया जा सकता है। इन विधियों द्वारा यह पाया गया है कि कोशिका विभाजन के एस चरण में अलग-अलग आकार और स्थितियों के प्रतिकृति फोकस दिखाई देते हैं और प्रति नाभिक उनकी संख्या जीनोमिक रेप्लिकेशन फोर्क की संख्या से बहुत कम होती है।

पी. ह्यून और अन्य,^[48] (2001) ने बडिंग यीस्ट कोशिकाओं में GFP-टैग किए गए प्रतिकृति फोकस को ट्रैक किया और खुलासा किया कि प्रतिकृति उद्गम जी1 और एस चरण में लगातार चलते हैं और एस चरण में गतिशीलता काफी कम हो गई।^[48] पारंपरिक रूप से, प्रतिकृति स्थल नाभिकीय मैट्रिक्स या लैमिन द्वारा गुणसूत्रों की स्थानिक संरचना पर तय किए गए थे। ह्यून के परिणामों ने पारंपरिक अवधारणाओं को नकार दिया, बडिंग यीस्ट में लैमिन नहीं होते हैं, और यह समर्थन करते हैं कि प्रतिकृति उद्गम स्व-संयोजित होते हैं और प्रतिकृति फोकस बनाते हैं।

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स्थानिक और कालिक रूप से नियंत्रित प्रतिकृति उद्गमों की फायरिंग द्वारा, प्रतिकृति फोकस के निर्माण को विनियमित किया जाता है। डी. ए. जैक्सन और अन्य (1998) ने खुलासा किया कि स्तनधारी कोशिकाओं में पड़ोसी उद्गम एक साथ फायर होते हैं।^[48] प्रतिकृति स्थलों का स्थानिक जुड़ाव रेप्लिकेशन फोर्क की क्लस्टरिंग (clustering) लाता है। क्लस्टरिंग अवरुद्ध रेप्लिकेशन फोर्क का बचाव करती है और रेप्लिकेशन फोर्क की सामान्य प्रगति के पक्ष में होती है। रेप्लिकेशन फोर्क की प्रगति कई कारकों द्वारा बाधित होती है; प्रोटीनों के साथ या डीएनए पर मजबूती से बंधे परिसरों के साथ टकराव, dNTPs की कमी, टेम्पलेट डीएनए पर निक आदि। यदि रेप्लिकेशन फोर्क फंस जाते हैं और फंसे हुए फोर्क से बाकी अनुक्रम कॉपी नहीं होते हैं, तो संतति स्ट्रैंड्स में निक वाले अप्रतिकृत स्थल रह जाते हैं। एक जनक के स्ट्रैंड पर अप्रतिकृत स्थल दूसरे स्ट्रैंड को एक साथ रखते हैं लेकिन संतति स्ट्रैंड को नहीं। इसलिए, परिणामी सिस्टर क्रोमैटिड्स एक-दूसरे से अलग नहीं हो सकते हैं और 2 संतति कोशिकाओं में विभाजित नहीं हो सकते हैं। जब पड़ोसी उद्गम फायर होते हैं और एक उद्गम से एक फोर्क रुक जाता है, तो दूसरे उद्गम से फोर्क रुके हुए फोर्क की विपरीत दिशा में पहुँचता है और अप्रतिकृत स्थलों की नकल करता है। बचाव के अन्य तंत्र के रूप में सुप्त प्रतिकृति उद्गमों का अनुप्रयोग है कि अतिरिक्त उद्गम सामान्य डीएनए प्रतिकृति में फायर नहीं होते हैं।

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जीवाणु

डैम प्रतिकृति के बाद GATC स्थलों के एडेनिन को मिथाइलेट करता है

अधिकांश बैक्टीरिया एक अच्छी तरह से परिभाषित कोशिका चक्र से नहीं गुजरते हैं बल्कि इसके बजाय लगातार अपने डीएनए की नकल करते हैं; तेजी से विकास के दौरान, इसके परिणामस्वरूप प्रतिकृति के कई दौर एक साथ हो सकते हैं।^[57] ई. कोलाई, जो सबसे अच्छी तरह से वर्णित बैक्टीरिया है, में डीएनए प्रतिकृति को कई तंत्रों के माध्यम से विनियमित किया जाता है, जिनमें शामिल हैं: उद्गम अनुक्रम का हेमीमिथाइलेशन और पृथक्करण, एडेनोसाइन ट्राइफॉस्फेट (ATP) का एडेनोसाइन डाइफॉस्फेट (ADP) से अनुपात, और प्रोटीन DnaA का स्तर। ये सभी उद्गम अनुक्रमों से आरंभकर्ता प्रोटीन के जुड़ने को नियंत्रित करते हैं।^[58]

क्योंकि ई. कोलाई GATC डीएनए अनुक्रमों को मिथाइलेट करता है, डीएनए संश्लेषण के परिणामस्वरूप हेमीमिथाइलेटेड अनुक्रम बनते हैं। यह हेमीमिथाइलेटेड डीएनए प्रोटीन SeqA द्वारा पहचाना जाता है, जो उद्गम अनुक्रम को बांधता है और अलग करता है; इसके अलावा, DnaA (प्रतिकृति के प्रारंभन के लिए आवश्यक) हेमीमिथाइलेटेड डीएनए से कम अच्छी तरह से जुड़ता है। परिणामस्वरूप, नव प्रतिकृत उद्गमों को तुरंत डीएनए प्रतिकृति का एक और दौर शुरू करने से रोका जाता है।^[59]

जब कोशिका एक समृद्ध माध्यम में होती है तो एटीपी (ATP) का निर्माण होता है, जिससे कोशिका के एक विशिष्ट आकार तक पहुँचने पर डीएनए प्रतिकृति शुरू हो जाती है। एटीपी, DnaA से जुड़ने के लिए एडीपी (ADP) के साथ प्रतिस्पर्धा करता है, और DnaA-ATP परिसर प्रतिकृति शुरू करने में सक्षम होता है। डीएनए प्रतिकृति के लिए DnaA प्रोटीन की एक निश्चित संख्या भी आवश्यक होती है — हर बार उद्गम की नकल होने पर, DnaA के लिए बंधन स्थलों की संख्या दोगुनी हो जाती है, जिससे प्रतिकृति के एक और प्रारंभन को सक्षम करने के लिए अधिक DnaA के संश्लेषण की आवश्यकता होती है।

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तेजी से बढ़ने वाले बैक्टीरिया में, जैसे कि ई. कोलाई, गुणसूत्र प्रतिकृति में कोशिका को विभाजित करने की तुलना में अधिक समय लगता है। बैक्टीरिया पिछले वाले के समाप्त होने से पहले प्रतिकृति का एक नया दौर शुरू करके इसे हल करते हैं।^[60] प्रतिकृति का नया दौर उस कोशिका का गुणसूत्र बनाएगा जो विभाजित कोशिका के दो पीढ़ियों बाद पैदा होती है। यह तंत्र ओवरलैपिंग प्रतिकृति चक्र बनाता है।

डीएनए प्रतिकृति के साथ समस्याएं

प्रतिकृति तनाव में योगदान देने वाली कई घटनाएं हैं, जिनमें शामिल हैं:^[61]

राइबोन्यूक्लियोटाइड्स का गलत समावेश
असामान्य डीएनए संरचनाएं
प्रतिकृति और प्रतिलेखन के बीच संघर्ष
आवश्यक प्रतिकृति कारकों की अपर्याप्तता
सामान्य नाजुक स्थल
ओंकोजीन की अत्यधिक अभिव्यक्ति या निरंतर सक्रियण
क्रोमैटिन अगम्यता

पॉलिमरेज शृंखला अभिक्रिया

शोधकर्ता आमतौर पर पॉलिमरेज शृंखला अभिक्रिया (PCR) का उपयोग करके in vitro डीएनए की नकल करते हैं। PCR टेम्पलेट डीएनए में एक लक्षित क्षेत्र को कवर करने के लिए प्राइमर की एक जोड़ी का उपयोग करता है, और फिर एक ताप-स्थिर डीएनए पॉलिमरेज का उपयोग करके इन प्राइमर से प्रत्येक दिशा में साथी स्ट्रैंड्स का पॉलिमराइजेशन करता है। कई चक्रों के माध्यम से इस प्रक्रिया को दोहराने से लक्षित डीएनए क्षेत्र प्रवर्धित हो जाता है। प्रत्येक चक्र की शुरुआत में, टेम्पलेट और प्राइमर के मिश्रण को गर्म किया जाता है, जिससे नए संश्लेषित अणु और टेम्पलेट अलग हो जाते हैं। फिर, जैसे ही मिश्रण ठंडा होता है, ये दोनों नए प्राइमर के जुड़ने के लिए टेम्पलेट बन जाते हैं, और पॉलिमरेज इनका विस्तार करता है। परिणामस्वरूप, लक्षित क्षेत्र की प्रतियों की संख्या प्रत्येक दौर में दोगुनी हो जाती है, जो चरघातांकीय रूप से बढ़ती है।^[62]

इन्हें भी देखें

DNA replication से संबंधित मीडिया विकिमीडिया कॉमंस पर उपलब्ध है।

नोट्स

↑ इस प्रक्रिया की जैव ऊर्जिकी संश्लेषण की दिशात्मकता को समझाने में भी मदद कर सकती है—यदि डीएनए को 3′ से 5′ दिशा में संश्लेषित किया जाता, तो प्रक्रिया के लिए ऊर्जा मुक्त न्यूक्लियोटाइड के बजाय बढ़ते स्ट्रैंड के 5′ सिरे से आती। समस्या यह है कि यदि उच्च-ऊर्जा ट्राइफॉस्फेट बढ़ते स्ट्रैंड पर होते और मुक्त न्यूक्लियोटाइड पर नहीं, तो एक बेमेल टर्मिनल न्यूक्लियोटाइड को हटाकर प्रूफ़रीडिंग करना समस्याग्रस्त होता: एक बार जब एक न्यूक्लियोटाइड जुड़ जाता है, तो ट्राइफॉस्फेट नष्ट हो जाता है और नए न्यूक्लियोटाइड और स्ट्रैंड के बाकी हिस्सों के बीच बैकबोन पर एक एकल फॉस्फेट रह जाता है। यदि जोड़ा गया न्यूक्लियोटाइड बेमेल था, तो हटाने के परिणामस्वरूप डीएनए स्ट्रैंड "बढ़ते स्ट्रैंड" के अंत में उच्च-ऊर्जा ट्राइफॉस्फेट के बजाय मोनोफॉस्फेट द्वारा समाप्त हो जाएगा। फलस्वरूप स्ट्रैंड फंस जाएगा और अब और बढ़ने में सक्षम नहीं होगा। वास्तव में, प्रत्येक चरण में जल-अपघटित उच्च-ऊर्जा ट्राइफॉस्फेट मुक्त न्यूक्लियोटाइड से उत्पन्न होते हैं, न कि पॉलिमराइज्ड स्ट्रैंड से, इसलिए यह समस्या मौजूद नहीं है।

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साँचा:DNA replication साँचा:Self-replicating organic structures

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[23] इस प्रक्रिया की जैव ऊर्जिकी संश्लेषण की दिशात्मकता को समझाने में भी मदद कर सकती है—यदि डीएनए को 3′ से 5′ दिशा में संश्लेषित किया जाता, तो प्रक्रिया के लिए ऊर्जा मुक्त न्यूक्लियोटाइड के बजाय बढ़ते स्ट्रैंड के 5′ सिरे से आती। समस्या यह है कि यदि उच्च-ऊर्जा ट्राइफॉस्फेट बढ़ते स्ट्रैंड पर होते और मुक्त न्यूक्लियोटाइड पर नहीं, तो एक बेमेल टर्मिनल न्यूक्लियोटाइड को हटाकर प्रूफ़रीडिंग करना समस्याग्रस्त होता: एक बार जब एक न्यूक्लियोटाइड जुड़ जाता है, तो ट्राइफॉस्फेट नष्ट हो जाता है और नए न्यूक्लियोटाइड और स्ट्रैंड के बाकी हिस्सों के बीच बैकबोन पर एक एकल फॉस्फेट रह जाता है। यदि जोड़ा गया न्यूक्लियोटाइड बेमेल था, तो हटाने के परिणामस्वरूप डीएनए स्ट्रैंड "बढ़ते स्ट्रैंड" के अंत में उच्च-ऊर्जा ट्राइफॉस्फेट के बजाय मोनोफॉस्फेट द्वारा समाप्त हो जाएगा। फलस्वरूप स्ट्रैंड फंस जाएगा और अब और बढ़ने में सक्षम नहीं होगा। वास्तव में, प्रत्येक चरण में जल-अपघटित उच्च-ऊर्जा ट्राइफॉस्फेट मुक्त न्यूक्लियोटाइड से उत्पन्न होते हैं, न कि पॉलिमराइज्ड स्ट्रैंड से, इसलिए यह समस्या मौजूद नहीं है।

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